Præcisionsimmuno-onkologi til avancerede ikke-småcellet lungekræftpatienter med PD-1 ICI-resistens (PIONeeR)

Inklusionskriterier:

• I stand til og villig til at give et underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Alder > 18 år.
• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af fremskreden (påvist fremskreden stadium) eller tilbagevendende NSCLC (både pladeepitel og ikke-pladeepitel er accepteret; patienter med en blandet NSCLC og SCLC-komponent er ikke kvalificerede)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Kropsvægt >35 kg
• Patienter med tegn på radiologisk progression efter mere end 6 uger med en registreret anden eller tredje linje PD1- eller PD-L1-hæmmer i monoterapi (som inkluderer Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) eller mere end 12 uger for en førstelinje-PD-1 eller PD -L1-hæmmer i kombination med platinbaseret kemoterapi.Patienter, der har modtaget immunterapi i vedligeholdelsesindstillingen, kan kun have haft én tidligere behandling indeholdende PD-1/L1-hæmmer. Ingen intervenerende behandling mellem immunterapi og indtræden i denne undersøgelse er tilladt.
• Patienter med kendt handlingsbar molekylær ændring (EGFR-aktiverende mutation, ALK-omlejring, ROS1-omlejring) bør have modtaget en kommercielt tilgængelig specifik hæmmer
• Patienter skal have et tilgængeligt arkiveret væv fra en standard tumorbiopsi til PD-L1-vurdering, udført før PD-1 ICI-initiering.

• Fra uge 1 dag 1 skal forsøgspersoner med metastaser i centralnervesystemet (CNS) være blevet behandlet og skal være asymptomatiske og opfylde følgende:

  1. Ingen samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til operation, stråling og/eller kortikosteroider
  2. Mindst 14 dage efter CNS-behandling, klinisk stabil uden symptomer på CNS-metastaser eller følgevirkninger af stråling og mindst 14 dage siden sidste dosis kortikosteroider. BEMÆRK: Personer med kliniske symptomer eller navlestrengskompression eller med leptomeningeal sygdom er udelukket fra undersøgelsen

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥10,0 g/dL (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første forsøgslægemiddel)
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x (> 1500 pr. mm3) (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første studielægemiddel)
  3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>100.000 pr. mm3) (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første forsøgslægemiddel)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (ingen øvre grænse for de patienter med vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi, ≤3 x ULN for patienter med levermetastaser), som vil blive tilladt kun i samråd med deres læge.
  5. Normal skjoldbruskkirtelfunktion, subklinisk hypothyroidisme (TSH < 10 mIU/ml) eller har kontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
  7. Målt kreatininclearance (CL) >45 ml/min eller beregnet kreatinin CL>45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
• Kvinder må ikke amme

Ekskluderingskriterier:

• Personer, der er frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed
• Patienten ude af stand til at forstå, læse og/eller underskrive et informeret samtykke
• Fravær af en målbar mållæsion i henhold til RECIST-kriterier 1.1
• Enhver symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastase
• Enhver tidligere behandling med Docetaxel
• Forudgående randomisering eller behandling med durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer med følgende hændelser:

  1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
  2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
  3. Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi.
  4. Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
  5. Ingen systemisk intervenerende behandling mellem progression af ICI og indtræden i denne undersøgelse
• Sidste dosis immunterapi ≤21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 5 dage før undersøgelsesbehandlingen.
• Nuværende eller tidligere brug af steroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke overstiger 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid . - Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Palliativ strålebehandling (til en ikke-mållæsion) skal være afsluttet mindst 7 dage før cyklus 1 dag 1 (med undtagelse af patienter, der modtager stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt, som skal have gennemført behandling inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IMP: patienter skal være kommet sig over enhver virkning af enhver større operation Bemærk: Lokalkirurgi og andre procedurer (strålebehandling) af isolerede læsioner til palliativ hensigt er acceptable.
• Historie om allogen organ- eller stamcelletransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune relaterede inflammatoriske lidelser behandlet med systemiske immunsuppressive lægemidler inden for de sidste 3 måneder eller historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.]).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år, med undtagelse af:

  1. cervikal intra-epitelial neoplasi,
  2. ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  3. duktalt karcinom in situ (DCIS),
  4. stadium 1 grad 1 endometriekarcinom,
  5. eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år før studiestart
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum) For durvalumab i kombination med et middel med proarytmisk potentiale, eller hvor kombinationens effekt på QT er ved ikke, om dette kriterium skal bibeholdes. Patientsikkerhed og hjerte-EKG bør konsulteres efter behov.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af Investigational Medicinal Product (IMP).

Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab i kombination med et andet middel.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• En diagnose af ataxia telangiectasia
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme
• Patienter, der samtidig modtager eller har modtaget medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der signifikant modulerer cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P-glycoprotein (P-gp) aktivitet (udvaskningsperioder på 5 halveringstider (minimum 2 uger), men 3 uger for perikon). BEMÆRK disse omfatter almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler.
• Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater eller CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med et snævert terapeutisk indeks. Eksponering af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 og/eller CYP2B6, kan være reduceret, og yderligere overvågning kan være påkrævet, se bilag E.
• Brugen af ​​naturlægemidler eller 'folkemidler' (og medicin og fødevarer, der i væsentlig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det skønnes nødvendigt, kan sådanne produkter administreres med forsigtighed, og årsagen til brugen er dokumenteret i CRF. Se venligst Appendiks E for yderligere detaljer.
• Patienter med relativ hypotension (<90/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på >20 mmHg ved screening.

• Ethvert af følgende hjertekriterier i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder (af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2, hvor det er relevant)

  1. Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, f.eks. sygehistorie med carotisstenose eller præ-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA'er
  2. Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver klinisk intervention
  3. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek for kvinder og >450 for mænd, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 5-10 minutters mellemrum ved hjælp af Fredericia-formlen
  4. Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
  5. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år
  6. Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt
  7. Kongestiv hjertesvigt eller kendt reduceret LCEF < 55 %
  8. INR ≥1,5 eller andre tegn på nedsat leverfunktion.