Präzisions-Immunonkologie für fortgeschrittene Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit PD-1-ICI-Resistenz (PIONeeR)

Einschlusskriterien:

• In der Lage und bereit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Alter > 18 Jahre.
• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen (nachweislich fortgeschrittenen Stadiums) oder rezidivierenden NSCLC haben (sowohl Plattenepithel- als auch Nicht-Plattenepithelpathologien werden akzeptiert; Patienten mit einer gemischten NSCLC- und SCLC-Komponente sind nicht förderfähig)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Körpergewicht >35kg
• Patienten mit Anzeichen einer radiologischen Progression nach mehr als 6 Wochen einer registrierten Zweit- oder Drittlinien-PD1- oder PD-L1-Hemmer in Monotherapie (einschließlich Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) oder mehr als 12 Wochen bei einer Erstlinien-PD-1 oder PD -L1-Hemmer in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie. Patienten, die eine Immuntherapie in der Erhaltungstherapie erhalten haben, dürfen nur eine vorherige Behandlung mit PD-1/L1-Hemmern erhalten haben. Zwischen der Immuntherapie und dem Eintritt in diese Studie ist keine Zwischenbehandlung zulässig.
• Patienten mit bekannter umsetzbarer molekularer Veränderung (EGFR-aktivierende Mutation, ALK-Umlagerung, ROS1-Umlagerung) sollten einen im Handel erhältlichen spezifischen Inhibitor erhalten haben
• Die Patienten müssen über ein verfügbares archiviertes Gewebe aus einer Standard-Tumorbiopsie für die PD-L1-Beurteilung verfügen, die vor Beginn der PD-1-ICI durchgeführt wurde.

• Ab Woche 1, Tag 1, müssen Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) behandelt worden sein und müssen asymptomatisch sein und Folgendes erfüllen:

  1. Keine gleichzeitige Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
  2. Mindestens 14 Tage nach ZNS-Behandlung klinisch stabil ohne Symptome von ZNS-Metastasen oder Folgen einer Bestrahlung und mindestens 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis. HINWEIS: Patienten mit klinischen Symptomen oder Rückenmarkskompression oder mit leptomeningealer Erkrankung sind von der Studie ausgeschlossen

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt)
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm3) (stabil ohne jeden Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3) (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt)
  4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (keine Obergrenze für Patienten mit persistierender oder rezidivierender Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie, ≤ 3 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen), die zugelassen werden nur in Absprache mit ihrem Arzt.
  5. Normale Schilddrüsenfunktion, subklinische Hypothyreose (TSH < 10 mIU/ml) oder kontrollierte Schilddrüsenerkrankung
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  7. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 45 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Frauen dürfen nicht stillen

Ausschlusskriterien:

• Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die der Aufsicht eines Vormunds unterstellt sind
• Der Patient ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung zu verstehen, zu lesen und/oder zu unterschreiben
• Fehlen einer messbaren Zielläsion gemäß RECIST-Kriterien 1.1
• Jede symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastase
• Jede frühere Behandlung mit Docetaxel
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung mit Durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Hemmer mit den folgenden Ereignissen:

  1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
  2. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
  3. Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein.
  4. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich
  5. Keine systemische intervenierende Behandlung zwischen Progression auf ICI und Eintritt in diese Studie
• Letzte Dosis der Immuntherapie ≤21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von Steroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten, oder eines äquivalenten Kortikosteroids . - Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Die palliative Strahlentherapie (auf eine Nicht-Zielläsion) muss mindestens 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein (mit Ausnahme von Patienten, die mehr als 30 % des Knochenmarks bestrahlt haben oder die ein breites Bestrahlungsfeld erhalten haben, die abgeschlossen sein müssen Behandlung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments).
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Dosis: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
• Vorgeschichte einer allogenen Organ- oder Stammzelltransplantation.
• Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Erkrankungen im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Monate mit systemischen Immunsuppressiva behandelt wurden, oder Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose]), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von:

  1. zervikale intraepitheliale Neoplasie,
  2. Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  3. duktales Karzinom in situ (DCIS),
  4. Stadium 1 Grad 1 Endometriumkarzinom,
  5. oder andere solide Tumore, die ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung behandelt wurden
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten) Für Durvalumab in Kombination mit einem Wirkstoff mit proarrhythmischem Potenzial oder wo Wirkung der Kombination auf QT ist nicht bekannt, ob dieses Kriterium beibehalten werden sollte. Die Patientensicherheit und das Herz-EKG sollten bei Bedarf hinzugezogen werden.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IMP).

Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab in Kombination mit einem anderen Wirkstoff eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.
• Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder vorherige signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgeerscheinungen
• Patienten, die Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Lebensmittel erhalten oder erhalten haben, die die Aktivität von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder P-Glykoprotein (P-gp) signifikant modulieren (Auswaschperioden von 5 Halbwertszeiten (mindestens 2 Wochen), aber 3 Wochen für Johanniskraut). HINWEIS: Dazu gehören gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente.
• Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate oder CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite sind. Die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 und/oder CYP2B6 metabolisiert werden, kann reduziert werden und eine zusätzliche Überwachung kann erforderlich sein, siehe Anhang E.
• Von der Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder „Volksheilmitteln“ (und Medikamenten und Nahrungsmitteln, die die CYP3A-Aktivität signifikant modulieren) sollte abgeraten werden. Wenn es als notwendig erachtet wird, können solche Produkte mit Vorsicht verabreicht und der Grund für die Verwendung im CRF dokumentiert werden. Weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang E.
• Patienten mit relativer Hypotonie (< 90/60 mmHg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg beim Screening.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate (nach New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2, wo zutreffend)

  1. Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose in der Krankengeschichte oder präsynkopale oder synkopale Episoden, Vorgeschichte von TIAs
  2. Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert
  3. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms für Frauen und > 450 für Männer, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 5 bis 10 Minuten unter Verwendung der Fredericia-Formel
  4. Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  5. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren
  6. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt
  7. Herzinsuffizienz oder bekanntermaßen reduzierte LCEF < 55 %
  8. INR ≥1,5 oder andere Anzeichen einer eingeschränkten Leberfunktion.