Precyzyjna immunoonkologia dla pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z opornością na PD-1 ICI (PIONeeR)

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny i chętny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• Wiek > 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego (potwierdzonego zaawansowanego stadium) lub nawrotowego NSCLC (akceptowane są zarówno patologie płaskonabłonkowe, jak i niepłaskonabłonkowe; pacjenci z mieszaną składową NSCLC i SCLC nie kwalifikują się)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Masa ciała >35kg
• Pacjenci z objawami radiologicznej progresji po ponad 6 tygodniach zarejestrowanego inhibitora PD1 lub PD-L1 drugiej lub trzeciej linii w monoterapii (w tym niwolumabu, pembrolizumabu, atezolizumabu) lub ponad 12 tygodni w przypadku pierwszej linii PD-1 lub PD-1 Inhibitor -L1 w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny. Pacjenci, którzy otrzymywali immunoterapię w warunkach leczenia podtrzymującego, mogli otrzymać wcześniej tylko jeden schemat zawierający inhibitor PD-1/L1. Żadne leczenie interweniujące między immunoterapią a włączeniem do tego badania jest niedozwolone.
• Pacjenci ze znaną, wykonalną zmianą molekularną (mutacja aktywująca EGFR, rearanżacja ALK, rearanżacja ROS1) powinni otrzymać dostępny w handlu swoisty inhibitor
• Pacjenci muszą mieć dostępną zarchiwizowaną tkankę ze standardowej biopsji guza do oceny PD-L1, wykonanej przed rozpoczęciem ICI PD-1.

• Od Tygodnia 1. Dnia 1. pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) muszą być leczeni i muszą być bezobjawowi oraz spełniać następujące warunki:

  1. Brak równoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów
  2. Co najmniej 14 dni po leczeniu OUN, stan kliniczny stabilny bez objawów przerzutów do OUN lub następstw radioterapii i co najmniej 14 dni od podania ostatniej dawki kortykosteroidów UWAGA: Osoby z objawami klinicznymi lub uciskiem pępowiny lub z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wyłączone z badania

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Hemoglobina ≥10,0 g/dl (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3) (stabilna bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>100 000 na mm3) (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (brak górnej granicy dla pacjentów z utrzymującą się lub nawracającą hiperbilirubinemią, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby, ≤3 x GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby), którzy będą mogli wyłącznie w porozumieniu z lekarzem.
  5. Prawidłowa czynność tarczycy, subkliniczna niedoczynność tarczycy (TSH < 10 mIU/ml) lub kontrolowane zaburzenia czynności tarczycy
  6. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
  7. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >45 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >45 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
• Kobiety nie mogą karmić piersią

Kryteria wyłączenia:

• Osoby pozbawione wolności lub oddane pod opiekę wychowawcy
• Pacjent niezdolny do zrozumienia, przeczytania i/lub podpisania świadomej zgody
• Brak mierzalnej zmiany docelowej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Wszelkie objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie lekiem Docetaxel
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie durwalumabem AZD6738, Medi9447, monalizumabem
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

• Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1 z następującymi zdarzeniami:

  1. Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
  2. Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
  3. Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii.
  4. Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
  5. Brak ogólnoustrojowego leczenia interwencyjnego między progresją na ICI a włączeniem do tego badania
• Ostatnia dawka immunoterapii ≤21 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie steroidów lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu . - Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Radioterapia paliatywna (zmiany niedocelowej) musi zostać zakończona co najmniej 7 dni przed cyklem 1. Dzień 1 (z wyjątkiem pacjentów poddawanych napromienianiu do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania, którzy muszą ukończyć leczenia w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku).
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP: pacjenci muszą być wyleczeni po wszelkich skutkach dużego zabiegu Uwaga: Dopuszczalna jest chirurgia miejscowa i inne zabiegi (radioterapia) izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby zapalne o podłożu autoimmunologicznym, leczone lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub klinicznie ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym choroba zapalna jelit [np. toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem:

  1. śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy,
  2. nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  3. rak przewodowy in situ (DCIS),
  4. rak endometrium stopnia 1 stopnia 1,
  5. lub inne guzy lite leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut) W przypadku durwalumabu w skojarzeniu z lekiem o potencjalnym działaniu proarytmicznym lub w przypadku nie wiadomo, czy to kryterium powinno zostać utrzymane. W razie potrzeby należy skonsultować się z bezpieczeństwem pacjenta i EKG serca.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu leczniczego (IMP).

Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w skojarzeniu z innym lekiem.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Rozpoznanie ataksji teleangiektazji
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami
• Pacjenci otrzymujący lub otrzymujący jednocześnie leki, suplementy ziołowe i (lub) pokarmy znacząco modulujące aktywność cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub glikoproteiny P (P-gp) (okresy wymywania wynoszące 5 okresów półtrwania (minimum 2 tygodnie), ale 3 tygodni dla ziela dziurawca). UWAGA obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki.
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 lub substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 i (lub) CYP2B6 może być zmniejszona i może być konieczne dodatkowe monitorowanie, patrz Załącznik E.
• Należy odradzać stosowanie ziołowych suplementów lub „środków ludowych” (oraz leków i pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A). Jeśli zostanie to uznane za konieczne, takie produkty mogą być podawane z zachowaniem ostrożności, a powód stosowania udokumentowany w CRF. Więcej informacji znajduje się w Dodatku E.
• Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (<90/60 mmHg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o >20 mmHg podczas badania przesiewowego.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy (według New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2, jeśli dotyczy)

  1. Pacjenci zagrożeni problemami z perfuzją mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej w wywiadzie lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi, przemijającymi infekcjami (TIA) w wywiadzie
  2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej
  3. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms dla kobiet i > 450 ms dla mężczyzn, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 5-10 minut przy użyciu wzoru Fredericia
  4. Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia
  5. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w najbliższej rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia
  6. Niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego
  7. Zastoinowa niewydolność serca lub znane zmniejszenie LCEF < 55%
  8. INR ≥1,5 lub inne objawy upośledzenia czynności wątroby.