Precisie-immuno-oncologie voor gevorderde niet-kleincellige longkankerpatiënten met PD-1 ICI-resistentie (PIONeeR)

Inclusiecriteria:

• In staat en bereid om een ​​ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Leeftijd > 18 jaar.
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van gevorderd (bewezen gevorderd stadium) of recidiverend NSCLC hebben (zowel plaveiselcelpathologieën als niet-plaveiselcelpathologieën worden geaccepteerd; patiënten met een gemengde NSCLC- en SCLC-component komen niet in aanmerking)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Lichaamsgewicht >35kg
• Patiënten met bewijs van radiologische progressie na meer dan 6 weken behandeling met een geregistreerde tweede- of derdelijns PD1- of PD-L1-remmer in monotherapie (inclusief Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) of meer dan 12 weken voor een eerstelijns PD-1 of PD -L1-remmer in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie. Patiënten die immunotherapie in de onderhoudssetting hebben gekregen, kunnen slechts één eerder regime met PD-1/L1-remmer hebben gehad. Geen tussenliggende behandeling tussen de immunotherapie en deelname aan deze studie is toegestaan.
• Patiënten met bekende werkbare moleculaire verandering (EGFR-activerende mutatie, ALK-herschikking, ROS1-herschikking) hadden een in de handel verkrijgbare specifieke remmer moeten krijgen
• Patiënten moeten beschikken over gearchiveerd weefsel van een standaard tumorbiopsie voor PD-L1-beoordeling, uitgevoerd vóór PD-1 ICI-initiatie.

• Vanaf week 1 dag 1 moeten proefpersonen met metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) behandeld zijn en asymptomatisch zijn en aan het volgende voldoen:

  1. Geen gelijktijdige behandeling, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden
  2. Ten minste 14 dagen na CZS-behandeling, klinisch stabiel zonder symptomen van CZS-metastase of gevolgen van bestraling en ten minste 14 dagen sinds de laatste dosis corticosteroïden OPMERKING: Proefpersonen met klinische symptomen of navelstrengcompressie of met leptomeningeale ziekte worden uitgesloten van het onderzoek

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hemoglobine ≥10,0 g/dL (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3) (stabiel voor elke groeifactor binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  3. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l (>100.000 per mm3) (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (geen bovengrens voor patiënten met aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie, ≤3 x ULN voor patiënten met levermetastasen), die alleen in overleg met hun arts.
  5. Normale schildklierfunctie, subklinische hypothyreoïdie (TSH < 10 mIE/ml) of een gecontroleerde schildklieraandoening
  6. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
  7. Gemeten creatinineklaring (CL) >45 ml/min of berekende creatinine CL>45 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven

Uitsluitingscriteria:

• Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder het gezag van een leermeester zijn geplaatst
• Patiënt kan een geïnformeerde toestemming niet begrijpen, lezen en/of ondertekenen
• Afwezigheid van een meetbare doellaesie volgens RECIST-criteria 1.1
• Elke symptomatische of onbehandelde hersenmetastase
• Elke eerdere behandeling met Docetaxel
• Voorafgaande randomisatie of behandeling met durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie

• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer met de volgende gebeurtenissen:

  1. Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
  2. Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
  3. Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie.
  4. Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig
  5. Geen systemische tussenliggende behandeling tussen progressie op ICI en opname in deze studie
• Laatste dosis immunotherapie ≤21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling is gestart.
• Huidig ​​of eerder gebruik van steroïden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalente corticosteroïde . - Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Palliatieve radiotherapie (naar een niet-doellaesie) moet ten minste 7 dagen vóór cyclus 1 dag 1 zijn voltooid (met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld, die bestraling moeten hebben ondergaan behandeling binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling).
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP: patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie Opmerking: Lokale chirurgie en andere procedures (radiotherapie) van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie zijn aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaan- of stamceltransplantatie.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuungerelateerde inflammatoire aandoeningen behandeld met systemische immunosuppressiva in de afgelopen 3 maanden of een voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Elke andere maligniteit die in de afgelopen drie jaar actief of behandeld is, met uitzondering van:

  1. cervicale intra-epitheliale neoplasie,
  2. niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  3. ductaal carcinoom in situ (DCIS),
  4. stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom,
  5. of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten) Voor durvalumab in combinatie met een middel met pro-aritmisch potentieel of waarbij het effect van de combinatie op QT is niet bekend of dit criterium behouden moet blijven. De veiligheid van de patiënt en het ECG van het hart moeten indien nodig worden geraadpleegd.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Investigational Medicinal Product (IMP).

Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab in combinatie met een ander middel.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Een diagnose van ataxie telangiëctasie
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen
• Patiënten die gelijktijdig medicatie, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen krijgen of hebben gekregen die de activiteit van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of P-glycoproteïne (P-gp) significant moduleren (wash-out-perioden van 5 halfwaardetijden (minimaal 2 weken), maar 3 weken voor sint-janskruid). LET OP: deze omvatten gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen.
• Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat het CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten of CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische breedte zijn. Blootstelling aan andere geneesmiddelen die door CYP3A4 en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kan verminderd zijn en aanvullende monitoring kan nodig zijn, zie bijlage E.
• Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in de CRF. Zie bijlage E voor meer details.
• Patiënten met relatieve hypotensie (<90/60 mmHg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van >20 mmHg bij screening.

• Een van de volgende cardiale criteria momenteel of in de afgelopen 6 maanden (volgens New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 waar van toepassing)

  1. Patiënten met een risico op hersenperfusieproblemen, bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose of pre-syncopale of syncopale episodes, voorgeschiedenis van TIA's
  2. Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist
  3. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec voor vrouwen en >450 voor mannen, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussentijd van 5-10 minuten met behulp van de formule van Fredericia
  4. Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  5. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar
  6. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct
  7. Congestief hartfalen of bekende verminderde LCEF < 55%
  8. INR ≥1,5 of ander bewijs van verminderde leverfunctie.