Imuno-oncologia de precisão para pacientes avançados com câncer de pulmão de células não pequenas com resistência a PD-1 ICI (PIONeeR)

Critério de inclusão:

• Capaz e disposto a dar um consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito obtido do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade > 18 anos.
• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC avançado (estádio avançado comprovado) ou recorrente, (patologias escamosas e não escamosas são aceitas; pacientes com componente misto de NSCLC e SCLC são inelegíveis)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Peso corporal >35kg
• Pacientes com evidência de progressão radiológica após mais de 6 semanas de um inibidor registrado de PD1 ou PD-L1 de segunda ou terceira linha em monoterapia (para incluir, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) ou mais de 12 semanas para um PD-1 ou PD de primeira linha -Inibidor de L1 em ​​combinação com quimioterapia à base de platina. Os pacientes que receberam imunoterapia no cenário de manutenção podem ter apenas um regime anterior contendo inibidor de PD-1/L1. Nenhum tratamento interveniente entre a imunoterapia e a entrada neste estudo é permitido.
• Pacientes com alteração molecular acionável conhecida (mutação ativadora de EGFR, rearranjo ALK, rearranjo ROS1) devem ter recebido um inibidor específico disponível comercialmente
• Os pacientes devem ter um tecido arquivado disponível de uma biópsia de tumor padrão para avaliação de PD-L1, realizada antes do início da ICI de PD-1.

• A partir da Semana 1 Dia 1, os indivíduos com metástases do sistema nervoso central (SNC) devem ter sido tratados e devem ser assintomáticos e atender ao seguinte:

  1. Nenhum tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides
  2. Pelo menos 14 dias após o tratamento do SNC, clinicamente estável sem sintomas de metástase do SNC ou sequelas de radiação e pelo menos 14 dias desde a última dose de corticosteróides NOTA: Indivíduos com sintomas clínicos ou compressão medular ou com doença leptomeníngea são excluídos do estudo

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥10,0 g/dL (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a administração do primeiro medicamento do estudo)
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm3) (estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
  3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>100.000 por mm3) (a transfusão para atingir esse nível não é permitida dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
  4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (sem limite superior para pacientes com hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática, ≤3 x LSN para pacientes com metástases hepáticas), que serão autorizados somente em consulta com seu médico.
  5. Função tireoidiana normal, hipotireoidismo subclínico (TSH < 10 mIU/mL) ou distúrbio da tireoide controlado
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
  7. Depuração de creatinina medida (CL) >45 mL/min ou CL de creatinina calculada >45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
• As mulheres não devem estar amamentando

Critério de exclusão:

• Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob a autoridade de um tutor
• Paciente incapaz de entender, ler e/ou assinar um consentimento informado
• Ausência de uma lesão-alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Qualquer metástase cerebral sintomática ou não tratada
• Qualquer tratamento anterior com Docetaxel
• Randomização prévia ou tratamento com durvalumabe AZD6738, Medi9447, Monalizumabe
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1 com os seguintes eventos:

  1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
  2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
  3. Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior.
  4. Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
  5. Nenhum tratamento interveniente sistêmico entre a progressão no ICI e a entrada neste estudo
• Última dose de imunoterapia ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.
• Uso atual ou prévio de esteroides ou outra medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente . - Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• A radioterapia paliativa (para uma lesão não-alvo) deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (com exceção dos pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ter concluído tratamento dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo).
• Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IMP: os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte Nota: Cirurgia local e outros procedimentos (radioterapia) de lesões isoladas para fins paliativos são aceitáveis.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos ou células-tronco.
• Distúrbios inflamatórios autoimunes ativos ou previamente documentados tratados com drogas imunossupressoras sistêmicas nos últimos 3 meses ou história de doença autoimune clinicamente grave (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• Qualquer outra neoplasia ativa ou tratada nos últimos três anos, com exceção de:

  1. Neoplasia intra-epitelial cervical,
  2. câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno sem evidência de doença
  3. Carcinoma ductal in situ (DCIS),
  4. carcinoma endometrial estágio 1 grau 1,
  5. ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos antes da entrada no estudo
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos) Para durvalumabe em combinação com um agente com potencial pró-arrítmico ou onde o efeito da combinação no QT é não se sabe se este critério deve ser mantido. A segurança do paciente e o ECG cardíaco devem ser consultados conforme necessário.
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do Medicamento Experimental (PIM).

Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de durvalumabe em combinação com outro agente.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Diagnóstico de ataxia telangiectasia
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas
• Pacientes recebendo ou tendo recebido medicações concomitantes, suplementos fitoterápicos e/ou alimentos que modulam significativamente a atividade do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou da glicoproteína P (P-gp) (períodos de washout de 5 meias-vidas (mínimo 2 semanas), mas 3 semanas para St. John's Wort). OBSERVAÇÃO: estes incluem antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos e outros medicamentos.
• O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos do CYP3A4 e/ou CYP2B6 ou substratos do CYP3A4 e/ou CYP2B6 com um índice terapêutico estreito. A exposição a outras drogas metabolizadas por CYP3A4 e/ou CYP2B6 pode ser reduzida e monitoramento adicional pode ser necessário, consulte o Apêndice E.
• O uso de suplementos fitoterápicos ou “remédios populares” (e medicamentos e alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A) deve ser desencorajado. Se considerado necessário, tais produtos podem ser administrados com cautela e o motivo do uso documentado no CRF. Consulte o Apêndice E para obter mais detalhes.
• Pacientes com hipotensão relativa (<90/60 mmHg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo uma queda na pressão arterial de >20 mmHg na triagem.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos atualmente ou nos últimos 6 meses (pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, quando aplicável)

  1. Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, histórico médico de estenose carotídea ou episódios pré-sincopais ou sincopais, histórico de AITs
  2. Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica
  3. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms para mulheres e > 450 para homens, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com intervalo de 5 a 10 minutos usando a fórmula de Fredericia
  4. Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  5. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade
  6. Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio
  7. Insuficiência cardíaca congestiva ou LCEF reduzido conhecido < 55%
  8. INR ≥1,5 ou outra evidência de disfunção hepática.