Tarkkuusimmuno-onkologia edistyneille ei-pienisoluisille keuhkosyöpäpotilaille, joilla on PD-1 ICI-resistenssi (PIONeeR)

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy ja haluaa antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Potilaalta saatu kirjallinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
• Ikä > 18 vuotta.
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä (todistettu pitkälle edenneestä) tai uusiutuvasta NSCLC:stä (sekä levyepiteeli- että ei-squamous-patologiat hyväksytään; potilaat, joilla on sekoitettu NSCLC- ja SCLC-komponentti, eivät ole tukikelpoisia)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Kehon paino > 35 kg
• Potilaat, joilla on todisteita radiologisesta etenemisestä yli 6 viikon jälkeen rekisteröidyn toisen tai kolmannen linjan PD1- tai PD-L1-estäjän monoterapiassa (mukaan lukien , nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi) tai yli 12 viikkoa ensimmäisen linjan PD-1 tai PD -L1-inhibiittori yhdessä platinapohjaisen kemoterapian kanssa. Potilaat, jotka ovat saaneet immunoterapiaa ylläpitohoidossa, voivat olla saaneet vain yhden aiemman hoito-ohjelman, joka sisältää PD-1/L1-estäjää. Mitään välihoitoa immunoterapian ja tähän tutkimukseen osallistumisen välillä ei sallita.
• Potilaiden, joilla on tunnetusti toimiva molekyylimuutos (EGFR-aktivoiva mutaatio, ALK-uudelleenjärjestely, ROS1-uudelleenjärjestely), olisi pitänyt saada kaupallisesti saatavilla oleva spesifinen inhibiittori
• Potilailla on oltava saatavilla arkistoitu kudos tavallisesta kasvainbiopsiasta PD-L1-arviointia varten ennen PD-1 ICI:n aloitusta.

• Viikon 1 päivästä 1 alkaen potilaiden, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, on oltava hoidettu ja heidän on oltava oireettomia ja täytettävä seuraavat vaatimukset:

  1. Ei samanaikaista hoitoa, mukaan lukien mutta rajoittumatta leikkaus, säde ja/tai kortikosteroidit
  2. Vähintään 14 päivää keskushermostohoidon jälkeen, kliinisesti stabiili ilman keskushermoston etäpesäkkeiden oireita tai säteilyn jälkitauteja ja vähintään 14 päivää viimeisestä kortikosteroidiannoksesta HUOMAUTUS: Tutkimushenkilöt, joilla on kliinisiä oireita tai napanuoran puristus tai leptomeningeaalinen sairaus, suljetaan pois tutkimuksesta.

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. Hemoglobiini ≥10,0 g/dl (transfuusio tämän tason saavuttamiseksi ei ole sallittu 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta)
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3) (stabiili kaikista kasvutekijöistä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta)
  3. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l (>100 000 per mm3) (transfuusio tämän tason saavuttamiseksi ei ole sallittu 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta)
  4. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (ei ylärajaa potilaille, joilla on jatkuva tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa, ≤3 x ULN potilailla, joilla on maksaetästaaseja). vain neuvoteltuaan lääkärinsä kanssa.
  5. Normaali kilpirauhasen toiminta, subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta (TSH < 10 mIU/ml) tai sinulla on hallinnassa oleva kilpirauhasen toimintahäiriö
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
  7. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >45 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >45 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
• Naiset eivät saa imettää

Poissulkemiskriteerit:

• Vapaudesta riistetty tai tutorin alaisuudessa oleva henkilö
• Potilas ei pysty ymmärtämään, lukemaan ja/tai allekirjoittamaan tietoon perustuvaa suostumusta
• Mitattavissa olevan kohdeleesion puuttuminen RECIST-kriteerien mukaan 1.1
• Mikä tahansa oireinen tai hoitamaton aivometastaasi
• Mikä tahansa aikaisempi Docetaxel-hoito
• Aiempi satunnaistaminen tai hoito durvalumabilla AZD6738, Medi9447, Monalitsumab
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, jolla on seuraavat tapahtumat:

  1. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
  2. Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
  3. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana.
  4. Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä hänellä ole tällä hetkellä vaadittu ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä
  5. Ei systeemistä välihoitoa ICI:n etenemisen ja tähän tutkimukseen osallistumisen välillä
• Viimeinen immunoterapian annos ≤21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 5 päivää ennen tutkimushoitoa.
• Steroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aiempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia . - Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
• Palliatiivinen sädehoito (ei-kohdevaurioon) on oltava päättynyt vähintään 7 päivää ennen sykliä 1 päivää 1 (poikkeuksena potilaat, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä ja joiden on oltava päättyneet 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta).
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta: potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista Huomautus: Paikalliskirurgiset ja muut toimenpiteet (sädehoito) yksittäisissä leesioissa palliatiivisen tarkoituksen vuoksi ovat hyväksyttäviä.
• Aiempi allogeeninen elin- tai kantasolusiirto.
• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuniperäiset tulehdussairaudet, joita on hoidettu systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä viimeisen kolmen kuukauden aikana, tai kliinisesti vakava autoimmuunisairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia]), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

• Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen tai hoidettu viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta:

  1. kohdunkaulan intraepiteelin neoplasia,
  2. ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman merkkejä sairaudesta
  3. ductal Carcinoma in Situ (DCIS),
  4. vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpä,
  5. tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein) Durvalumabille yhdessä lääkkeen kanssa, jolla on rytmihäiriöpotentiaalia tai jos yhdistelmän vaikutus QT:hen on ei tiedetä, pitäisikö tämä kriteeri säilyttää. Potilasturvallisuutta ja sydämen EKG:tä tulee kuulla tarvittaessa.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (IMP).

Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen yhdessä muun lääkkeen kanssa.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
• Tutkijan arvio siitä, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen ja että potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Diagnoosi ataksia telangiectasia
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia
• Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet samanaikaisesti lääkkeitä, kasviperäisiä lisäravinteita ja/tai elintarvikkeita, jotka moduloivat merkittävästi sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) tai P-glykoproteiinin (P-gp) aktiivisuutta (huuhtelujaksot 5 puoliintumisaikaa (vähintään 2 viikkoa), mutta 3 viikkoja mäkikuismalle). HUOMAA näitä ovat yleiset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut lääkkeet.
• Potilaalla on ollut resepti- tai reseptilääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan CYP3A4- ja/tai CYP2B6-substraatteja tai CYP3A4- ja/tai CYP2B6-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Altistuminen muille CYP3A4:n ja/tai CYP2B6:n kautta metaboloituville lääkkeille saattaa vähentyä ja lisäseuranta saattaa olla tarpeen, katso liite E.
• Kasviperäisten ravintolisien tai "kansanhoitojen" (ja lääkkeiden ja elintarvikkeiden, jotka säätelevät merkittävästi CYP3A:n toimintaa) käyttöä ei tulisi suositella. Tarvittaessa tällaisia ​​valmisteita voidaan antaa varoen ja käytön syy dokumentoidaan CRF:ssä. Katso lisätietoja liitteestä E.
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (<90/60 mmHg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku >20 mmHg seulonnassa.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana (New York Heart Associationin (NYHA) ≥ luokka 2 soveltuvin osin)

  1. Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski, esim. kaulavaltimon ahtauma tai pre-synkopaaliset tai synkopaaliset jaksot, TIA:t
  2. Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kliinistä toimenpiteitä
  3. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms naisilla ja >450 miehillä, saatu kolmesta EKG:stä 5-10 minuutin välein Frederician kaavalla
  4. Johtumishäiriö, jota ei saada hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  5. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla
  6. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti
  7. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai tunnettu alentunut LCEF < 55 %
  8. INR ≥ 1,5 tai muita merkkejä maksan vajaatoiminnasta.