具有 PD-1 ICI 耐药性的晚期非小细胞肺癌患者的精准免疫肿瘤学 (PIONeeR)

纳入标准：

• 能够并愿意签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从患者那里获得的书面知情同意书。
• 年龄 > 18 岁。
• 患者必须经组织学确诊为晚期（证实为晚期）或复发性 NSCLC，（鳞状和非鳞状病理均可接受；混合 NSCLC 和 SCLC 成分的患者不符合资格）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 体重>35kg
• 经注册的二线或三线 PD1 或 PD-L1 抑制剂单药治疗（包括 Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab）超过 6 周或一线 PD-1 或​​ PD 超过 12 周后有放射学进展证据的患者-L1 抑制剂联合铂类化疗。在维持治疗中接受过免疫治疗的患者只能接受过一种包含 PD-1/L1 抑制剂的既往治疗方案。 不允许在免疫治疗和进入本研究之间进行干预治疗。
• 具有已知可操作分子改变（EGFR 激活突变、ALK 重排、ROS1 重排）的患者应该接受市售特异性抑制剂
• 患者必须有一个可用的标准肿瘤活检存档组织用于 PD-L1 评估，在 PD-1 ICI 开始之前完成。

• 自第 1 周第 1 天起，患有中枢神经系统 (CNS) 转移的受试者必须已接受治疗且必须无症状且满足以下条件：

  1. 没有同时进行的治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇
  2. 中枢神经系统治疗后至少 14 天，临床稳定，无中枢神经系统转移症状或放射后遗症，自上次皮质类固醇给药后至少 14 天注意：具有临床症状或脊髓受压或软脑膜疾病的受试者被排除在研究之外

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  1. 血红蛋白≥10.0 g/dL（在首次研究药物给药后 2 周内不允许输血以达到该水平）
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 x（> 1500/mm3）（在第一次研究药物给药后 4 周内稳定脱离任何生长因子）
  3. 血小板计数 ≥100 x 109/L（>100,000/mm3）（在首次研究药物给药后 2 周内不允许输血以达到此水平）
  4. 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征的患者（对于那些在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的持续性或复发性高胆红素血症的患者没有上限，对于有肝转移的患者≤3 x ULN），他们将被允许仅在咨询他们的医生后。
  5. 甲状腺功能正常，亚临床甲状腺功能减退症（TSH < 10 mIU/mL）或甲状腺疾病得到控制
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
  7. 测量的肌酐清除率 (CL) >45 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >45 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率。
• 女性不得哺乳

排除标准：

• 被剥夺自由或置于导师管辖下的个人
• 患者无法理解、阅读和/或签署知情同意书
• 根据 RECIST 标准 1.1，不存在可测量的目标病变
• 任何有症状或未经治疗的脑转移
• 任何先前使用多西紫杉醇的治疗
• 既往随机分组或使用 durvalumab AZD6738、Medi9447、Monalizumab 进行治疗
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间

• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂治疗并发生以下事件：

  1. 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。
  2. 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线。
  3. 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过≥3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。
  4. 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量
  5. 在 ICI 进展和进入本研究之间没有全身干预治疗
• 最后一次免疫治疗剂量在研究药物首次给药前 ≤ 21 天。
• 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移，只要这些是在研究治疗前至少 5 天开始的。
• 在第一次服用 durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用类固醇或其他免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇. -除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗中任何未解决的毒性 NCI CTCAE 等级≥2
• 必须在第 1 周期第 1 天前至少 7 天完成姑息性放疗（对非目标病灶）（接受放射超过 30% 的骨髓或接受大范围放射的患者除外，他们必须完成研究治疗首次给药后 28 天内的治疗）。
• 首次给予 IMP 前 28 天内进行大手术（由研究者定义）：患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复 注意：为了姑息目的对孤立的病灶进行局部手术和其他手术（放疗）是可以接受的。
• 同种异体器官或干细胞移植史。
• 在过去 3 个月内接受全身免疫抑制药物治疗的活动性或先前记录的自身免疫相关炎症性疾病或临床严重自身免疫性疾病史（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]，憩室炎 [憩室病除外]，系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

• 在过去三年内一直处于活动状态或接受过治疗的任何其他恶性肿瘤，但以下情况除外：

  1. 宫颈上皮内瘤变，
  2. 非黑色素瘤皮肤癌，或没有疾病证据的恶性雀斑
  3. 导管原位癌 (DCIS)，
  4. 1 期 1 级子宫内膜癌，
  5. 或其他实体瘤在进入研究前已治愈≥ 5 年且无疾病迹象
• 软脑膜癌病史
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 根据心率校正的平均 QT 间期 ≥ 470 ms 从 3 个 ECG 计算（15 分钟内间隔 5 分钟）不知道是否应保留此标准。 应根据需要咨询患者安全和心电图。
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 在第一剂研究性药物产品 (IMP) 前 30 天内收到减毒活疫苗。

注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。

• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次服用 durvalumab 与其他药物后的 180 天不愿采取有效的节育措施。
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
• 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
• 共济失调毛细血管扩张症的诊断
• 难治性恶心呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，有临床意义的后遗症
• 接受或已经接受显着调节细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 或 P-糖蛋白 (P-gp) 活性的伴随药物、草药补充剂和/或食物的患者（清除期为 5 个半衰期（最少 2 周），但 3几周圣约翰草）。 注意这些包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素和其他药物。
• 患者服用过处方药或非处方药或其他已知为 CYP3A4 和/或 CYP2B6 底物或具有窄治疗指数的 CYP3A4 和/或 CYP2B6 底物的产品。 由 CYP3A4 和/或 CYP2B6 代谢的其他药物的暴露可能会减少，可能需要进行额外监测，请参阅附录 E。
• 不鼓励使用草药补充剂或“民间疗法”（以及显着调节 CYP3A 活性的药物和食物）。 如果认为有必要，可以谨慎使用此类产品，并在 CRF 中记录使用原因。 有关详细信息，请参阅附录 E。
• 患有相对低血压 (<90/60 mmHg) 或临床相关直立性低血压的患者，包括筛查时血压下降 >20 mmHg。

• 当前或过去 6 个月内符合以下任何心脏标准（纽约心脏协会 (NYHA) ≥ 2 级，如适用）

  1. 有脑灌注问题风险的患者，例如，颈动脉狭窄或先兆晕厥或晕厥发作的病史，TIA 病史
  2. 需要临床干预的不受控制的高血压（2 级或以上）
  3. 女性平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒，男性 >450 毫秒，使用 Fredericia 公式从间隔 5-10 分钟的 3 次心电图 (ECG) 中获得
  4. 起搏器或药物无法控制的传导异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞
  5. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或 40 岁以下不明原因猝死
  6. 不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞
  7. 充血性心力衰竭或已知 LCEF 降低 < 55%
  8. INR ≥1.5 或其他肝功能受损的证据。