Inmunooncología de precisión para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con resistencia a PD-1 ICI (PIONeeR)

Criterios de inclusión:

• Capaz y dispuesto a dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad > 18 años.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de NSCLC avanzado (etapa avanzada comprobada) o recurrente (se aceptan tanto patologías escamosas como no escamosas; los pacientes con un componente mixto de NSCLC y SCLC no son elegibles)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Peso corporal >35 kg
• Pacientes con evidencia de progresión radiológica después de más de 6 semanas de un inhibidor de PD1 o PD-L1 de segunda o tercera línea registrado en monoterapia (para incluir, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) o más de 12 semanas para un PD-1 o PD de primera línea -Inhibidor de L1 en combinación con quimioterapia basada en platino. Los pacientes que han recibido inmunoterapia en el entorno de mantenimiento solo pueden haber tenido un régimen previo que contenga inhibidor de PD-1/L1. No se permite ningún tratamiento intermedio entre la inmunoterapia y la entrada en este estudio.
• Los pacientes con alteración molecular procesable conocida (mutación activadora de EGFR, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1) deberían haber recibido un inhibidor específico disponible comercialmente
• Los pacientes deben tener un tejido archivado disponible de una biopsia de tumor estándar para la evaluación de PD-L1, realizada antes del inicio de PD-1 ICI.

• A partir del día 1 de la semana 1, los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratados y deben estar asintomáticos y cumplir con lo siguiente:

  1. Sin tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
  2. Al menos 14 días después del tratamiento del SNC, clínicamente estable sin síntomas de metástasis en el SNC o secuelas de la radiación y al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides NOTA: Los sujetos con síntomas clínicos o compresión del cordón umbilical o con enfermedad leptomeníngea están excluidos del estudio

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥10,0 g/dL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3) (estable sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  3. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>100 000 por mm3) (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  4. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (sin límite superior para aquellos pacientes con hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática, ≤3 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas), a quienes se les permitirá sólo en consulta con su médico.
  5. Función tiroidea normal, hipotiroidismo subclínico (TSH < 10 mIU/mL) o trastorno tiroideo controlado
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
  7. Depuración de creatinina medida (CL) > 45 ml/min o CL de creatinina calculada > 45 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.
• Las mujeres no deben estar amamantando

Criterio de exclusión:

• Las personas privadas de libertad o puestas bajo la autoridad de un tutor
• Paciente incapaz de comprender, leer y/o firmar un consentimiento informado
• Ausencia de una lesión diana medible según los criterios RECIST 1.1
• Cualquier metástasis cerebral sintomática o no tratada
• Cualquier tratamiento previo con Docetaxel
• Aleatorización previa o tratamiento con durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista

• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1 con los siguientes eventos:

  1. No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
  2. Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
  3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa.
  4. No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
  5. Ningún tratamiento intermedio sistémico entre la progresión en ICI y el ingreso a este estudio
• Última dosis de inmunoterapia ≤21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.
• Uso actual o anterior de esteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no excedan los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente . - Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• La radioterapia paliativa (a una lesión no diana) debe haberse completado al menos 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1 (a excepción de los pacientes que reciben radiación en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación que deben haber completado tratamiento dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IMP: los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor. Nota: la cirugía local y otros procedimientos (radioterapia) de lesiones aisladas con intención paliativa son aceptables.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o células madre.
• Trastornos inflamatorios relacionados con la autoinmunidad activos o previamente documentados tratados con fármacos inmunosupresores sistémicos en los últimos 3 meses o antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente grave (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos tres años, con la excepción de:

  1. neoplasia intraepitelial cervical,
  2. cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad
  3. carcinoma ductal in situ (CDIS),
  4. carcinoma de endometrio grado 1 estadio 1,
  5. u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años antes del ingreso al estudio
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia) Para durvalumab en combinación con un agente con potencial proarrítmico o cuando el efecto de la combinación en el QT es no se sabe si este criterio debe mantenerse. La seguridad del paciente y el electrocardiograma cardíaco deben consultarse según sea necesario.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación (IMP).

Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab en combinación con otro agente.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Un diagnóstico de ataxia telangiectasia
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas
• Pacientes que reciben, o han recibido, medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o de la glicoproteína P (P-gp) (períodos de lavado de 5 semividas (mínimo 2 semanas), pero 3 semanas para la hierba de San Juan). TENGA EN CUENTA que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos.
• El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos de CYP3A4 y/o CYP2B6 o sustratos de CYP3A4 y/o CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho. La exposición de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 y/o CYP2B6 puede reducirse y puede requerirse un control adicional, consulte el Apéndice E.
• Se debe desaconsejar el uso de suplementos herbales o "remedios caseros" (y medicamentos y alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A). Si se considera necesario, dichos productos pueden administrarse con precaución y el motivo de uso documentado en el CRF. Consulte el Apéndice E para obtener más detalles.
• Pacientes con hipotensión relativa (<90/60 mmHg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de >20 mmHg en la selección.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos actualmente o en los últimos 6 meses (según la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2 cuando corresponda)

  1. Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, antecedentes médicos de estenosis carotídea o episodios presincopales o sincopales, antecedentes de AIT
  2. Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica
  3. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 ms para mujeres y >450 para hombres, obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con 5-10 minutos de diferencia utilizando la fórmula de Fredericia
  4. Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
  5. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
  6. Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio
  7. Insuficiencia cardíaca congestiva o LCEF reducido conocido < 55 %
  8. INR ≥1.5 u otra evidencia de deterioro de la función hepática.