PD-1 ICI 내성이 있는 진행성 비소세포폐암 환자를 위한 정밀 면역종양학 (PIONeeR)

포함 기준:

• 정보에 입각한 동의 양식(ICF) 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함하는 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있고 제공할 의향이 있습니다. 스크리닝 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자로부터 얻은 서면 동의서.
• 나이 > 18세.
• 환자는 진행성(증명된 진행 단계) 또는 재발성 NSCLC 진단이 조직학적으로 확인되어야 합니다(편평 및 비편평 병리 모두 허용됨, NSCLC 및 SCLC 성분이 혼합된 환자는 부적격).
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
• 체중 >35kg
• 등록된 2차 또는 3차 PD1 또는 PD-L1 억제제 단일 요법(니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 포함)에서 6주 이상 또는 1차 PD-1 또는 PD에서 12주 이상 후 방사선학적 진행의 증거가 있는 환자 - 백금 기반 화학 요법과 병용한 L1 억제제. 유지 관리 환경에서 면역 요법을 받은 환자는 이전에 PD-1/L1 억제제를 포함하는 요법을 한 번만 받았을 수 있습니다. 면역요법과 본 연구 참여 사이에 개입 치료는 허용되지 않습니다.
• 알려진 실행 가능한 분자 변경(EGFR 활성화 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열)이 있는 환자는 상업적으로 이용 가능한 특정 억제제를 받아야 합니다.
• 환자는 PD-1 ICI 시작 전에 수행된 PD-L1 평가를 위한 표준 종양 생검에서 사용 가능한 보관된 조직을 가지고 있어야 합니다.

• 1주 1일 현재, 중추신경계(CNS) 전이가 있는 피험자는 치료를 받았고 무증상이어야 하며 다음을 충족해야 합니다.

  1. 수술, 방사선 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 동시 치료 없음
  2. CNS 치료 후 최소 14일, CNS 전이 또는 방사선 후유증의 증상 없이 임상적으로 안정적이고 마지막 코르티코스테로이드 투여 후 최소 14일 참고: 임상 증상 또는 척수 압박이 있거나 연수막 질환이 있는 피험자는 연구에서 제외됩니다.

• 아래에 정의된 적절한 장기 및 골수 기능:

  1. 헤모글로빈 ≥10.0g/dL(이 수준에 도달하기 위한 수혈은 첫 연구 약물 투여 후 2주 이내에 허용되지 않음)
  2. 절대 호중구 수(ANC) 1.5 x(mm3당 > 1500)(최초 연구 약물 투여 후 4주 이내에 모든 성장 인자로부터 안정됨)
  3. 혈소판 수 ≥100 x 109/L(mm3당 >100,000)(이 수준을 달성하기 위한 수혈은 첫 연구 약물 투여 후 2주 이내에 허용되지 않음)
  4. 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN). 이는 길버트 증후군이 확인된 환자(용혈 또는 간 병리가 없이 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증 환자의 경우 상한선 없음, 간 전이 환자의 경우 ULN의 3배 이하)에게 적용되지 않습니다. 의사와 상의할 때만 가능합니다.
  5. 정상 갑상선 기능, 무증상 갑상선 기능 저하증(TSH < 10 mIU/mL) 또는 조절된 갑상선 장애가 있는 경우
  6. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 x 기관 정상 상한(간 전이가 없는 경우), 이 경우 ULN의 ≤5x여야 함
  7. 측정된 크레아티닌 청소율(CL) >45 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 의해 계산된 크레아티닌 CL >45 mL/min.
• 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.

제외 기준:

• 자유를 박탈당하거나 가정교사의 권한 아래 있는 개인
• 정보에 입각한 동의서를 이해, 읽기 및/또는 서명할 수 없는 환자
• RECIST 기준 1.1에 따라 측정 가능한 표적 병변의 부재
• 증상이 있거나 치료되지 않은 뇌 전이
• 도세탁셀을 사용한 이전 치료
• Durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab을 사용한 사전 무작위배정 또는 치료
• 관찰(비개입) 임상 연구가 아니거나 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록

• PD1 또는 PD-L1 억제제를 사용한 이전 치료와 다음 사례:

  1. 이전 면역 요법의 영구적인 중단으로 이어진 독성을 경험하지 않아야 합니다.
  2. 이전 면역요법을 받는 동안 모든 AE는 이 연구를 위한 스크리닝 전에 완전히 해결되었거나 기준선으로 해결되어야 합니다.
  3. 이전 면역요법을 받는 동안 ≥등급 3 면역 관련 AE 또는 면역 관련 신경학적 또는 안구 AE를 경험하지 않아야 합니다.
  4. AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가적인 면역억제제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재투여 시 AE의 재발을 경험하지 않았어야 하며, 현재 > 10 mg 프레드니손 또는 그에 상응하는 일일 유지 용량을 필요로 하지 않아야 합니다.
  5. ICI 진행과 본 연구 참여 사이에 전신 개입 치료 없음
• 면역요법의 마지막 투여량은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤21일입니다.
• 환자는 연구 치료 최소 5일 전에 시작된 경우 연구 전과 연구 중에 뼈 전이에 대해 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 투여받을 수 있습니다.
• 더발루맙의 첫 투여 전 28일 이내에 현재 또는 이전에 스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용하고 있는 자 . - 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2
• 완화적 방사선 요법(비표적 병변에 대한)은 주기 1 1일 전 최소 7일 전에 완료되어야 합니다(단, 골수의 30% 이상에 방사선을 받거나 방사선 조사를 완료해야 하는 넓은 조사야의 환자는 제외). 연구 치료제의 첫 투여 후 28일 이내의 치료).
• IMP의 첫 투여 전 28일 이내의 주요 수술 절차(연구자가 정의한 대로): 환자는 모든 주요 수술의 영향에서 회복되어야 합니다. 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술 및 기타 절차(방사선 요법)가 허용됩니다.
• 동종 기관 또는 줄기 세포 이식의 병력.
• 지난 3개월 이내에 전신 면역억제제로 치료받은 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 관련 염증 질환 또는 임상적으로 심각한 자가면역 질환(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병] 포함), 게실염(게실증 제외), 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]).
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장관 상태, 연구 요건의 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나, 서면 동의서를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킴

• 다음을 제외하고 지난 3년 이내에 활성 상태이거나 치료를 받은 기타 모든 악성 종양:

  1. 자궁 경부 상피내 종양,
  2. 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
  3. 유관 상피내 암종(DCIS),
  4. 1기 1등급 자궁내막 암종,
  5. 또는 연구 시작 전 ≥ 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 다른 고형 종양
• 연수막 암종증의 병력
• 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격 3개의 ECG에서 계산된 ≥470ms(5분 간격으로 15분 이내) 이 기준을 유지해야 하는지 여부는 알 수 없습니다. 필요에 따라 환자 안전과 심장 EKG를 상의해야 합니다.
• 활동성 원발성 면역결핍의 병력
• 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 시험용 의약품(IMP)의 첫 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령했습니다.

참고: 등록된 환자는 IP를 받는 동안과 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.

• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 더발루맙을 다른 제제와 병용한 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 남성 또는 여성 환자.
• 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.
• 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요구 사항을 준수할 가능성이 낮다는 조사관의 판단.
• 모세혈관확장성 운동실조 진단
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병 또는 임상적으로 유의한 후유증이 있는 이전의 중대한 장 절제술
• 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 또는 P-당단백(P-gp) 활성을 유의하게 조절하는 병용 약물, 약초 보조제 및/또는 식품을 받거나 받은 환자 John's Wort의 경우 몇 주). 여기에는 일반적인 아졸 항진균제, 마크로라이드 항생제 및 기타 약물이 포함됩니다.
• 환자는 치료 지수가 좁은 CYP3A4 및/또는 CYP2B6 기질 또는 CYP3A4 및/또는 CYP2B6 기질로 알려진 처방약 또는 비처방약 또는 기타 제품을 사용했습니다. CYP3A4 및/또는 CYP2B6에 의해 대사되는 다른 약물의 노출이 감소할 수 있으며 추가 모니터링이 필요할 수 있습니다. 부록 E를 참조하십시오.
• 약초 보조제 또는 '민간 요법'(및 CYP3A 활동을 유의하게 조절하는 약물 및 식품)의 사용은 권장되지 않습니다. 필요하다고 판단되는 경우 이러한 제품은 CRF에 기록된 사용 이유와 주의하여 투여할 수 있습니다. 자세한 내용은 부록 E를 참조하십시오.
• 상대 저혈압(<90/60 mmHg) 또는 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 환자(스크리닝 시 >20 mmHg의 혈압 강하 포함).

• 현재 또는 지난 6개월 이내의 다음 심장 기준 중 하나(New York Heart Association(NYHA) ≥ 해당되는 경우 클래스 2)

  1. 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자(예: 경동맥 협착증 또는 실신 전 또는 실신 삽화, 일과성 허혈 발작 병력)
  2. 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(등급 2 이상)
  3. Fredericia 공식을 사용하여 5~10분 간격으로 3회의 심전도(ECG)에서 얻은 평균 안정 시 보정 QT 간격(QTc) >470msec(여성) 및 >450msec(남성)
  4. 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상. 완전한 왼쪽 번들 분기 블록, 3도 심장 블록
  5. 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 직계 가족력 또는 40세 미만의 설명되지 않는 급사 등 QTc 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인
  6. 불안정 협심증 또는 급성 심근 경색
  7. 울혈성 심부전 또는 알려진 감소된 LCEF < 55%
  8. INR ≥1.5 또는 간 기능 장애의 다른 증거.