Immuno-oncologie de précision pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé présentant une résistance PD-1 ICI (PIONeeR)

Critère d'intégration:

• Capable et disposé à donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit obtenu du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• Âge > 18 ans.
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC avancé (stade avancé prouvé) ou récurrent (les pathologies squameuses et non squameuses sont acceptées ; les patients présentant une composante mixte NSCLC et SCLC ne sont pas éligibles)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Poids corporel> 35 kg
• Patients présentant des signes de progression radiologique après plus de 6 semaines d'un inhibiteur enregistré de deuxième ou troisième ligne de PD1 ou PD-L1 en monothérapie (y compris Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) ou plus de 12 semaines pour un PD-1 ou PD de première ligne -Inhibiteur L1 en association avec une chimiothérapie à base de platine. Les patients ayant reçu une immunothérapie dans le cadre d'un traitement d'entretien ne peuvent avoir eu qu'un seul traitement antérieur contenant un inhibiteur PD-1/L1. Aucun traitement intermédiaire entre l'immunothérapie et l'entrée dans cette étude n'est autorisé.
• Les patients présentant une altération moléculaire actionnable connue (mutation activant l'EGFR, réarrangement ALK, réarrangement ROS1) doivent avoir reçu un inhibiteur spécifique disponible dans le commerce
• Les patients doivent disposer d'un tissu archivé disponible à partir d'une biopsie tumorale standard pour l'évaluation PD-L1, effectuée avant le début de l'ICI PD-1.

• À compter de la semaine 1, jour 1, les sujets présentant des métastases du système nerveux central (SNC) doivent avoir été traités et doivent être asymptomatiques et répondre aux critères suivants :

  1. Aucun traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes
  2. Au moins 14 jours après le traitement du SNC, cliniquement stables sans symptômes de métastases du SNC ou de séquelles de rayonnement et au moins 14 jours depuis la dernière dose de corticostéroïdes REMARQUE : les sujets présentant des symptômes cliniques ou une compression du cordon ou une maladie leptoméningée sont exclus de l'étude

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  1. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x (> 1 500 par mm3) (stabilisation de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (> 100 000 par mm3) (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (pas de limite supérieure pour les patients atteints d'hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique, ≤ 3 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques), qui seront autorisés uniquement en consultation avec leur médecin.
  5. Fonction thyroïdienne normale, hypothyroïdie subclinique (TSH < 10 mUI/mL) ou troubles thyroïdiens contrôlés
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
  7. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 45 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 45 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
• Les femmes ne doivent pas allaiter

Critère d'exclusion:

• Les personnes privées de liberté ou placées sous l'autorité d'un tuteur
• Patient incapable de comprendre, lire et/ou signer un consentement éclairé
• Absence de lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Toute métastase cérébrale symptomatique ou non traitée
• Tout traitement antérieur par Docétaxel
• Randomisation ou traitement antérieur par durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1 avec les événements suivants :

  1. Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
  2. Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude.
  3. Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure.
  4. Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
  5. Aucun traitement intermédiaire systémique entre la progression sous ICI et l'entrée dans cette étude
• Dernière dose d'immunothérapie ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient été commencées au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.
• Utilisation actuelle ou antérieure de stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne dépassent pas 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent . - Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• La radiothérapie palliative (sur une lésion non cible) doit avoir été réalisée au moins 7 jours avant le Cycle 1 Jour 1 (à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ d'irradiation qui doivent avoir complété traitement dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude).
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IMP : les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure
• Antécédents de greffe allogénique d'organe ou de cellules souches.
• Troubles inflammatoires auto-immuns actifs ou antérieurs documentés traités avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques au cours des 3 derniers mois ou antécédents de maladie auto-immune cliniquement grave (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Toute autre affection maligne active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception de :

  1. néoplasie cervicale intra-épithéliale,
  2. cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo maligna sans signe de maladie
  3. Carcinome canalaire in situ (CCIS),
  4. carcinome de l'endomètre stade 1 grade 1,
  5. ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle) Pour le durvalumab en association avec un agent à potentiel pro-arythmique ou lorsque l'effet de l'association sur l'intervalle QT est ne sait pas si ce critère doit être retenu. La sécurité du patient et l'ECG cardiaque doivent être consultés au besoin.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de produit médical expérimental (IMP).

Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab en association avec un autre agent.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Un diagnostic d'ataxie télangiectasie
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec séquelles cliniquement significatives
• Patients recevant ou ayant reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui modulent de manière significative l'activité du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou de la glycoprotéine P (P-gp) (périodes de sevrage de 5 demi-vies (minimum 2 semaines), mais 3 semaines pour le millepertuis). REMARQUE ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et d'autres médicaments.
• Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 ou des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit. L'exposition à d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et/ou le CYP2B6 peut être réduite et une surveillance supplémentaire peut être nécessaire, voir Annexe E.
• L'utilisation de suppléments à base de plantes ou de «remèdes populaires» (et de médicaments et d'aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A) doit être découragée. Si cela est jugé nécessaire, ces produits peuvent être administrés avec prudence et la raison de leur utilisation documentée dans le CRF. Veuillez consulter l'annexe E pour plus de détails.
• Patients présentant une hypotension relative (< 90/60 mmHg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mmHg lors du dépistage.

• L'un des critères cardiaques suivants actuellement ou au cours des 6 derniers mois (par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, le cas échéant)

  1. Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, antécédents médicaux de sténose carotidienne ou d'épisodes pré-syncopaux ou syncopaux, antécédents d'AIT
  2. Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique
  3. Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) > 470 msec pour les femmes et >450 pour les hommes, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) espacés de 5 à 10 minutes à l'aide de la formule de Fredericia
  4. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  5. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans
  6. Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde
  7. Insuffisance cardiaque congestive ou LCEF réduit connu < 55 %
  8. INR ≥ 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction hépatique.