Прецизионная иммуноонкология для пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого с резистентностью к PD-1 ICI (PIONeeR)

Критерии включения:

• Способен и желает дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие, полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст > 18 лет.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз распространенного (доказанная поздняя стадия) или рецидивирующего НМРЛ (принимаются как плоскоклеточные, так и неплоскоклеточные патологии; пациенты со смешанным компонентом НМРЛ и МКРЛ не подходят)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Масса тела >35 кг
• Пациенты с признаками рентгенологического прогрессирования после более чем 6 недель зарегистрированного ингибитора PD1 или PD-L1 второй или третьей линии в монотерапии (включая ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб) или более 12 недель для первой линии PD-1 или PD Ингибитор -L1 в сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины. Пациенты, получавшие иммунотерапию в рамках поддерживающей терапии, могут иметь только один предшествующий режим, содержащий ингибитор PD-1/L1. Промежуточное лечение между иммунотерапией и включением в данное исследование не допускается.
• Пациенты с известным действенным молекулярным изменением (мутация, активирующая EGFR, перегруппировка ALK, перегруппировка ROS1) должны были получить коммерчески доступный специфический ингибитор.
• Пациенты должны иметь доступную архивную ткань из стандартной биопсии опухоли для оценки PD-L1, выполненной до начала PD-1 ICI.

• По состоянию на 1-ю неделю 1-й день субъекты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) должны пройти лечение, протекать бессимптомно и соответствовать следующим требованиям:

  1. Отсутствие сопутствующего лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или кортикостероиды.
  2. Не менее 14 дней после лечения ЦНС, клиническая стабильность без симптомов метастазирования в ЦНС или последствий облучения и не менее 14 дней после последней дозы кортикостероидов.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥10,0 г/дл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) 1,5 x (> 1500 на мм3) (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>100 000 на мм3) (переливание крови для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
  4. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (нет верхнего предела для пациентов с персистирующей или рецидивирующей гипербилирубинемией, преимущественно неконъюгированной при отсутствии гемолиза или патологии печени, ≤3 x ВГН для пациентов с метастазами в печень), которым будет разрешено только по согласованию со своим лечащим врачом.
  5. Нормальная функция щитовидной железы, субклинический гипотиреоз (ТТГ < 10 мМЕ/мл) или контролируемое заболевание щитовидной железы
  6. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
  7. Измеренный клиренс креатинина (КК) >45 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.
• Женщины не должны кормить грудью

Критерий исключения:

• Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой опекунов
• Пациент не может понять, прочитать и/или подписать информированное согласие
• Отсутствие измеримого целевого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1
• Любые симптоматические или нелеченые метастазы в головной мозг
• Любое предшествующее лечение доцетакселом
• Предшествующая рандомизация или лечение дурвалумабом AZD6738, Medi9447, монализумабом
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.

• Любое предыдущее лечение ингибитором PD1 или PD-L1 со следующими явлениями:

  1. Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
  2. Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
  3. Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии.
  4. Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
  5. Отсутствие системного промежуточного лечения между прогрессированием на ICI и включением в это исследование.
• Последняя доза иммунотерапии ≤21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 5 дней до исследуемого лечения.
• Текущее или предшествующее использование стероидов или других иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не превышают 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. . - Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения
• Паллиативная лучевая терапия (нецелевого поражения) должна быть завершена не менее чем за 7 дней до цикла 1. День 1 (за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, которые должны пройти лечения в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата).
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы ИЛП: пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
• Аллогенная трансплантация органов или стволовых клеток в анамнезе.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные воспалительные заболевания, получавшие лечение системными иммунодепрессантами в течение последних 3 месяцев, или наличие в анамнезе клинически тяжелого аутоиммунного заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

• Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет, за исключением:

  1. цервикальная интраэпителиальная неоплазия,
  2. немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
  3. протоковая карцинома на месте (DCIS),
  4. 1 стадия 1 степени рака эндометрия,
  5. или другие солидные опухоли, подвергавшиеся радикальному лечению без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет до включения в исследование
• История лептоменингеального карциноматоза
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут) неизвестно, следует ли сохранить этот критерий. При необходимости следует учитывать безопасность пациента и ЭКГ сердца.
• История активного первичного иммунодефицита
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лекарственного препарата (ИЛП).

Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы дурвалумаба в комбинации с другим агентом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Диагноз атаксия-телеангиэктазия
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествующая обширная резекция кишечника с клинически значимыми последствиями
• Пациенты, получающие или получавшие сопутствующие лекарства, травяные добавки и/или пищевые продукты, которые значительно модулируют активность цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или P-гликопротеина (P-gp) (периоды вымывания 5 периодов полувыведения (минимум 2 недели), но 3 недель для зверобоя). ПРИМЕЧАНИЕ. К ним относятся обычные противогрибковые препараты азола, антибиотики-макролиды и другие лекарства.
• Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 или субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 с узким терапевтическим индексом. Воздействие других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и/или CYP2B6, может быть снижено, и может потребоваться дополнительный мониторинг, см. Приложение E.
• Использование травяных добавок или «народных средств» (а также лекарств и продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A) не рекомендуется. При необходимости такие продукты можно вводить с осторожностью, а причина их использования документируется в ИРК. Дополнительные сведения см. в Приложении E.
• Пациенты с относительной гипотензией (<90/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст. при скрининге.

• Любой из следующих кардиологических критериев в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (согласно New York Heart Association (NYHA) ≥ Класс 2, где применимо)

  1. Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например стеноз сонных артерий в анамнезе или пресинкопальные или обморочные эпизоды, ТИА в анамнезе
  2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства
  3. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 5-10 минут с использованием формулы Фредериции.
  4. Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени
  5. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
  6. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда
  7. Застойная сердечная недостаточность или известное снижение LCEF < 55%
  8. МНО ≥1,5 или другие признаки нарушения функции печени.