Presisjon immuno-onkologi for avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter med PD-1 ICI-resistens (PIONeeR)

Inklusjonskriterier:

• Kan og er villig til å gi et signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• Alder > 18 år.
• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av avansert (påvist avansert stadium) eller tilbakevendende NSCLC, (både plateepitel- og ikke-plateepitelpatologier er akseptert; pasienter med en blandet NSCLC- og SCLC-komponent er ikke kvalifisert)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Kroppsvekt >35 kg
• Pasienter med tegn på radiologisk progresjon etter mer enn 6 uker med en registrert andre eller tredje linje PD1- eller PD-L1-hemmer i monoterapi (inkluderer Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) eller mer enn 12 uker for en førstelinje PD-1 eller PD -L1-hemmer i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi. Pasienter som har fått immunterapi i vedlikeholdsinnstillingen kan kun ha hatt ett tidligere regime som inneholder PD-1/L1-hemmer. Ingen intervenerende behandling mellom immunterapi og inntreden i denne studien er tillatt.
• Pasienter med kjent handlingsbar molekylær endring (EGFR-aktiverende mutasjon, ALK-omorganisering, ROS1-omorganisering) bør ha fått en kommersielt tilgjengelig spesifikk hemmer
• Pasienter må ha et tilgjengelig arkivert vev fra en standard tumorbiopsi for PD-L1-vurdering, utført før PD-1 ICI-initiering.

• Fra og med uke 1 dag 1 må forsøkspersoner med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) ha blitt behandlet og må være asymptomatiske og oppfylle følgende:

  1. Ingen samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
  2. Minst 14 dager etter CNS-behandling, klinisk stabil uten symptomer på CNS-metastaser eller følgevirkninger av stråling og minst 14 dager siden siste dose med kortikosteroider MERK: Personer med kliniske symptomer eller ledningskompresjon eller med leptomeningeal sykdom er ekskludert fra studien

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dL (transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter administrasjon av første studiemedisin)
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3) (stabil fra enhver vekstfaktor innen 4 uker etter første studiemedisinsadministrering)
  3. Blodplateantall ≥100 x 109/L (>100 000 per mm3) (transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter første studielegemiddeladministrering)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (ingen øvre grense for pasienter med vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi, ≤3 x ULN for pasienter med levermetastaser), som vil bli tillatt kun i samråd med sin lege.
  5. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon, subklinisk hypotyreose (TSH < 10 mIU/ml) eller har kontrollert skjoldbrusklidelse
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
  7. Målt kreatininclearance (CL) >45 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for bestemmelse av kreatininclearance.
• Kvinner må ikke amme

Ekskluderingskriterier:

• Individer som er frihetsberøvet eller plassert under myndighet av en veileder
• Pasienten kan ikke forstå, lese og/eller signere et informert samtykke
• Fravær av en målbar mållesjon i henhold til RECIST-kriterier 1.1
• Enhver symptomatisk eller ubehandlet hjernemetastaser
• Eventuell tidligere behandling med Docetaxel
• Tidligere randomisering eller behandling med durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer med følgende hendelser:

  1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
  2. Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
  3. Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi.
  4. Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag
  5. Ingen systemisk intervenerende behandling mellom progresjon på ICI og inntreden i denne studien
• Siste dose immunterapi ≤21 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 5 dager før studiebehandlingen.
• Nåværende eller tidligere bruk av steroider eller andre immundempende medisiner innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende kortikosteroider. . - Eventuell uavklart toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Palliativ strålebehandling (til en lesjon som ikke er mål) må ha blitt fullført minst 7 dager før syklus 1 dag 1 (med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt som må ha fullført behandling innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen).
• Større kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IMP: pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon. Merk: Lokalkirurgi og andre prosedyrer (strålebehandling) av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptable.
• Historie om allogen organ- eller stamcelletransplantasjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmunrelaterte inflammatoriske lidelser behandlet med systemiske immunsuppressive legemidler i løpet av de siste 3 månedene eller historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]).
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

• Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste tre årene, med unntak av:

  1. cervikal intra-epitelial neoplasi,
  2. ikke-melanom hudkreft, eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  3. duktalt karsinom in situ (DCIS),
  4. stadium 1 grad 1 endometriekarsinom,
  5. eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år før studiestart
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom) For durvalumab i kombinasjon med et middel med proarytmisk potensial eller hvor effekten av kombinasjonen på QT er ikke kjent om dette kriteriet bør beholdes. Pasientsikkerhet og hjerte-EKG bør konsulteres ved behov.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av Investigational Medicinal Product (IMP).

Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab i kombinasjon med et annet middel.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• En diagnose av ataksi telangiectasia
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander
• Pasienter som mottar, eller har mottatt, samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P-glykoprotein (P-gp) aktivitet (utvaskingsperioder på 5 halveringstider (minst 2 uker), men 3 uker for johannesurt). MERK disse inkluderer vanlige azol-soppmidler, makrolidantibiotika og andre medisiner.
• Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater eller CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med en smal terapeutisk indeks. Eksponering av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 og/eller CYP2B6 kan reduseres og ytterligere overvåking kan være nødvendig, se vedlegg E.
• Bruk av urtetilskudd eller "folkemidler" (og medisiner og matvarer som i betydelig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det anses nødvendig, kan slike produkter administreres med forsiktighet og årsaken til bruk dokumentert i CRF. Vennligst se vedlegg E, for ytterligere detaljer.
• Pasienter med relativ hypotensjon (<90/60 mmHg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på >20 mmHg ved screening.

• Noen av følgende hjertekriterier for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene (av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 der det er aktuelt)

  1. Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, f.eks. medisinsk historie med carotisstenose eller pre-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA
  2. Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon
  3. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek for kvinner og >450 for menn, oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 5-10 minutters mellomrom ved bruk av Fredericia-formelen
  4. Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
  5. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år
  6. Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt
  7. Kongestiv hjertesvikt eller kjent redusert LCEF < 55 %
  8. INR ≥1,5 eller andre tegn på nedsatt leverfunksjon.