Precisionsimmuno-onkologi för avancerad icke-småcellig lungcancerpatienter med PD-1 ICI-resistens (PIONeeR)

Inklusionskriterier:

• Kan och är villig att ge ett undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Ålder > 18 år.
• Patienter måste ha histologiskt bekräftad diagnos av avancerad (bevisad framskriden stadium) eller återkommande NSCLC (både skivepitelsjukdom och icke-skivepitelsjukdom accepteras; patienter med en blandad NSCLC- och SCLC-komponent är inte berättigade)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Kroppsvikt >35 kg
• Patienter med tecken på radiologisk progression efter mer än 6 veckor av en registrerad andra eller tredje linjens PD1- eller PD-L1-hämmare i monoterapi (inkluderar , Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) eller mer än 12 veckor för en första linjens PD-1 eller PD -L1-hämmare i kombination med platinabaserad kemoterapi.Patienter som har fått immunterapi i underhållsmiljö kan endast ha haft en tidigare regim innehållande PD-1/L1-hämmare. Ingen intervenerande behandling mellan immunterapin och inträdet i denna studie är tillåten.
• Patienter med känd handlingsbar molekylär förändring (EGFR-aktiverande mutation, ALK-omläggning, ROS1-omläggning) bör ha fått en kommersiellt tillgänglig specifik hämmare
• Patienterna måste ha en tillgänglig arkiverad vävnad från en standardtumörbiopsi för PD-L1-bedömning, gjord före PD-1 ICI-initiering.

• Från och med vecka 1 dag 1 måste försökspersoner med metastaser från centrala nervsystemet (CNS) ha behandlats och måste vara asymtomatiska och uppfylla följande:

  1. Ingen samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider
  2. Minst 14 dagar efter CNS-behandling, kliniskt stabil utan symtom på CNS-metastaser eller följder av strålning och minst 14 dagar sedan senaste dosen av kortikosteroider. OBS: Försökspersoner med kliniska symtom eller navelsträngskompression eller med leptomeningeal sjukdom är exkluderade från studien

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dL (transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter första studieläkemedlets administrering)
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3) (stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor efter första studieläkemedlets administrering)
  3. Trombocytantal ≥100 x 109/L (>100 000 per mm3) (transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter första studieläkemedlets administrering)
  4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ingen övre gräns för de patienter med ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi, ≤3 x ULN för patienter med levermetastaser), som kommer att tillåtas endast i samråd med sin läkare.
  5. Normal sköldkörtelfunktion, subklinisk hypotyreos (TSH < 10 mIU/ml) eller har kontrollerad sköldkörtelstörning
  6. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
  7. Uppmätt kreatininclearance (CL) >45 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>45 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
• Kvinnor får inte amma

Exklusions kriterier:

• Individer som är frihetsberövade eller placerade under en handledares överinseende
• Patienten kan inte förstå, läsa och/eller underteckna ett informerat samtycke
• Avsaknad av en mätbar målskada enligt RECIST-kriterier 1.1
• Alla symtomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser
• All tidigare behandling med Docetaxel
• Tidigare randomisering eller behandling med durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare med följande händelser:

  1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
  2. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
  3. Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi.
  4. Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av en biverkning, inte ha upplevt återfall av biverkning vid återutmaning och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag
  5. Ingen systemisk intervenerande behandling mellan progression av ICI och inträde i denna studie
• Sista dosen av immunterapi ≤21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 5 dagar före studiebehandlingen.
• Aktuell eller tidigare användning av steroider eller annan immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte överstiger 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid . - Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Palliativ strålbehandling (mot en icke-målskada) måste ha avslutats minst 7 dagar före cykel 1 dag 1 (med undantag för patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält som måste ha genomfört behandling inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen).
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IMP: patienter måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation. Obs: Lokalkirurgi och andra ingrepp (strålbehandling) av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabla.
• Historik om allogen organ- eller stamcellstransplantation.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmunrelaterade inflammatoriska sjukdomar som behandlats med systemiska immunsuppressiva läkemedel under de senaste 3 månaderna eller historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

• Varje annan malignitet som har varit aktiv eller behandlad under de senaste tre åren, med undantag av:

  1. cervikal intraepitelial neoplasi,
  2. icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  3. duktalt karcinom in situ (DCIS),
  4. stadium 1 grad 1 endometriekarcinom,
  5. eller andra solida tumörer som behandlats botande utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år innan studiestart
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum) För durvalumab i kombination med ett medel med proarytmisk potential eller där effekten av kombinationen på QT är inte känt om detta kriterium bör behållas. Patientsäkerhet och hjärt-EKG bör konsulteras vid behov.
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av Investigational Medicinal Product (IMP).

Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab i kombination med ett annat medel.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• En diagnos av ataxi telangiectasia
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar
• Patienter som samtidigt får, eller har fått, mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som signifikant modulerar cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) eller P-glykoprotein (P-gp) aktivitet (tvättningsperioder på 5 halveringstider (minst 2 veckor), men 3 veckor för johannesört). OBS dessa inkluderar vanliga azol-antimykotika, makrolidantibiotika och andra mediciner.
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara CYP3A4- och/eller CYP2B6-substrat eller CYP3A4- och/eller CYP2B6-substrat med ett smalt terapeutiskt index. Exponering av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 och/eller CYP2B6 kan minska och ytterligare övervakning kan krävas, se bilaga E.
• Användning av växtbaserade kosttillskott eller "folkläkemedel" (och mediciner och livsmedel som signifikant modulerar CYP3A-aktivitet) bör avrådas. Om det anses nödvändigt kan sådana produkter administreras med försiktighet och orsaken till användningen dokumenteras i CRF. Se bilaga E för ytterligare information.
• Patienter med relativ hypotoni (<90/60 mmHg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på >20 mmHg vid screening.

• Något av följande hjärtkriterier för närvarande eller under de senaste 6 månaderna (av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2 där tillämpligt)

  1. Patienter med risk för hjärnperfusionsproblem, t.ex. sjukdomshistoria av karotisstenos eller pre-synkopala eller synkopala episoder, historia av TIA
  2. Okontrollerad hypertoni (grad 2 eller högre) som kräver klinisk intervention
  3. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) >470 msek för kvinnor och >450 för män, erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) med 5-10 minuters mellanrum med hjälp av Fredericia-formeln
  4. Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
  5. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år
  6. Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt
  7. Kongestiv hjärtsvikt eller känd reducerad LCEF < 55 %
  8. INR ≥1,5 eller andra tecken på nedsatt leverfunktion.