Immuno-oncologia di precisione per pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule con resistenza agli ICI PD-1 (PIONeeR)

Criterio di inclusione:

• In grado e disposto a fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Età > 18 anni.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di NSCLC avanzato (provato stadio avanzato) o ricorrente (sono accettate sia patologie squamose che non squamose; i pazienti con una componente mista di NSCLC e SCLC non sono ammissibili)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Peso corporeo >35 kg
• Pazienti con evidenza di progressione radiologica dopo più di 6 settimane di un inibitore registrato di PD1 o PD-L1 di seconda o terza linea in monoterapia (per includere Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) o più di 12 settimane per un inibitore di PD-1 o PD di prima linea -L1 inibitore in combinazione con chemioterapia a base di platino. I pazienti che hanno ricevuto l'immunoterapia nell'impostazione di mantenimento possono aver avuto solo un precedente regime contenente inibitore PD-1/L1. Non è consentito alcun trattamento intermedio tra l'immunoterapia e l'ingresso in questo studio.
• I pazienti con nota alterazione molecolare attivabile (mutazione attivante dell'EGFR, riarrangiamento di ALK, riarrangiamento di ROS1) dovrebbero aver ricevuto un inibitore specifico disponibile in commercio
• I pazienti devono disporre di un tessuto archiviato disponibile da una biopsia tumorale standard per la valutazione PD-L1, eseguita prima dell'inizio dell'ICI PD-1.

• A partire dalla Settimana 1 Giorno 1, i soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere stati trattati e devono essere asintomatici e soddisfare quanto segue:

  1. Nessun trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia e/o corticosteroidi
  2. Almeno 14 giorni dopo il trattamento del SNC, clinicamente stabile senza sintomi di metastasi del SNC o sequele di radiazioni e almeno 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi NOTA: i soggetti con sintomi clinici o compressione del midollo o con malattia leptomeningea sono esclusi dallo studio

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥10,0 g/dL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio)
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3) (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>100.000 per mm3) (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (nessun limite superiore per quei pazienti con iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica, ≤3 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche), che saranno autorizzati solo dopo aver consultato il proprio medico.
  5. Funzione tiroidea normale, ipotiroidismo subclinico (TSH < 10 mIU/mL) o disturbo tiroideo controllato
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
  7. Clearance della creatinina misurata (CL) >45 ml/min o CL creatinina calcolata >45 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
• Le donne non devono allattare

Criteri di esclusione:

• Persone private della libertà o poste sotto l'autorità di un tutore
• Paziente incapace di comprendere, leggere e/o firmare un consenso informato
• Assenza di una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica o non trattata
• Qualsiasi precedente trattamento con Docetaxel
• Precedente randomizzazione o trattamento con durvalumab AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1 con i seguenti eventi:

  1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
  2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
  3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia.
  4. Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
  5. Nessun trattamento sistemico intermedio tra la progressione dell'ICI e l'ingresso in questo studio
• Ultima dose di immunoterapia ≤21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.
• Uso attuale o precedente di steroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non superano i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente . - Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• La radioterapia palliativa (su una lesione non target) deve essere stata completata almeno 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni che devono aver completato trattamento entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio).
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IMP: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore Nota: la chirurgia locale e altre procedure (radioterapia) di lesioni isolate a scopo palliativo sono accettabili.
• Storia di trapianto di organi allogenici o di cellule staminali.
• Disturbi infiammatori autoimmuni correlati attivi o precedentemente documentati trattati con farmaci immunosoppressori sistemici negli ultimi 3 mesi o anamnesi di malattia autoimmune clinicamente grave (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]).
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

• Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi tre anni, ad eccezione di:

  1. neoplasia intraepiteliale cervicale,
  2. cancro della pelle non melanoma o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  3. carcinoma duttale in situ (DCIS),
  4. carcinoma endometriale di grado 1 di stadio 1,
  5. o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza) Per durvalumab in combinazione con un agente con potenziale pro-aritmico o quando l'effetto della combinazione sull'intervallo QT è non è noto se questo criterio debba essere mantenuto. La sicurezza del paziente e l'ECG cardiaco devono essere consultati secondo necessità.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di prodotto medicinale sperimentale (IMP).

Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in combinazione con un altro agente.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Una diagnosi di atassia teleangectasia
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente resezione intestinale significativa, con sequele clinicamente significative
• Pazienti che ricevono, o hanno ricevuto, farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano significativamente l'attività del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o della glicoproteina P (P-gp) (periodi di interruzione di 5 emivite (minimo 2 settimane), ma 3 settimane per l'erba di San Giovanni). NOTA questi includono comuni antimicotici azolici, antibiotici macrolidi e altri farmaci.
• Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione o altri prodotti noti per essere substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 o substrati del CYP3A4 e/o del CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto. L'esposizione di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e/o dal CYP2B6 potrebbe essere ridotta e potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo, vedere Appendice E.
• L'uso di integratori a base di erbe o "rimedi popolari" (e farmaci e alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A) dovrebbe essere scoraggiato. Se ritenuto necessario, tali prodotti possono essere somministrati con cautela e il motivo dell'uso documentato nella CRF. Si prega di consultare l'Appendice E, per ulteriori dettagli.
• Pazienti con ipotensione relativa (<90/60 mmHg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa >20 mmHg allo screening.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci attualmente o negli ultimi 6 mesi (secondo New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2 ove applicabile)

  1. Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio, anamnesi di stenosi carotidea o episodi presincopali o sincopali, storia di TIA
  2. Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico
  3. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec per le donne e >450 per gli uomini, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 5-10 minuti utilizzando la formula di Fredericia
  4. Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  5. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
  6. Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto
  7. Insufficienza cardiaca congestizia o LCEF ridotto noto <55%
  8. INR ≥1,5 o altra evidenza di compromissione della funzionalità epatica.