進行期肝細胞癌に対するニボルマブとレンバチニブの併用による免疫療法

包含基準:

1. 十分な情報を提供した上での書面による同意。

2. 18歳以上の男性および女性

   ※特別な性別分布を示すデータはありません。 したがって、患者は性別に関係なく研究に登録されます。

3. 切除不能な多結節性腫瘍、切除または局所アブレーションの対象外
4. 組織学的に確認された肝細胞癌の診断
5. 割り当て前 7 日以内に評価された肝機能について、Child-Pugh 分類スコアが 6 以下である (付録 4: Child-Pugh スコア)
6. スパイラル CT スキャンまたは MRI による RECIST 1.1 基準で定義された、少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 1。
8. 平均余命は少なくとも12週間。

9. 以下を含む適切な骨髄、肝臓および腎臓の機能:

   • ヘモグロビン ≥ 10.0 g/dL、絶対好中球数 ≥ 1,500 /μL、血小板 ≥ 70,000 /μL;
   • 総ビリルビン ≤ 3.0 mg/dL 正常上限値。
   • AST (SGOT)、ALT (SGPT) ≤ 5 x 正常上限。
   • 国際正規化比率 (INR) ≤1.25;
   • アルブミン ≥ 30 g/dL;
   • クレアチニン ≤ 1.5 x 正常上限、または測定または計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault による) クレアチニン レベル > 1.5 x 施設内 ULN の参加者では 30 mL/分以上 (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます)
10. 生殖能力のある女性患者は、治験開始前7日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 女性は授乳してはいけません。

11. 患者が B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染を同時に患っている場合は、以下の基準を満たします。

    • HBV または HCV 感染症の患者は、研究参加中にウイルスレベルをモニタリングする必要があります。
    • 検出可能なB型肝炎表面抗原（HBsAg）または検出可能なHBV DNAを有する患者は、HBV DNAが100 IU/ml未満である必要があり、地域の治療ガイドラインに従って管理される必要があります。

    コントロールされている（治療されている）B型肝炎被験者は、遅くとも研究への登録時点で治療を開始し、研究参加中および研究治療終了後6か月以上治療が継続されている場合に許可されます。

    - 進行性 HCC を有する HCV 患者は、ほとんどの場合、HCV 感染症の治療を受けていません。 ただし、HCV の治療を受けている患者は、治験薬の初回投与の 30 日以上前に抗ウイルス療法が完了している場合、対象に適していると考えられます。

12. 患者は、治療のための通院および計画されたフォローアップ訪問および検査を含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
13. WOCBP は、30 日間 (排卵周期の期間) に治験薬の 5 半減期を経るのに必要な時間を加えた期間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブの最終半減期は約 25 日です。 WOCBP は、治験薬の最後の投与後、約 5 か月間 (30 日とニボルマブの 5 半減期に必要な時間) は妊娠を避けるための適切な方法を使用する必要があります。
14. WOCBP で性的に活動的な男性は、90 日間 (精子の代謝回転期間) に治験薬の 5 半減期を経るのに必要な時間を加えた期間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 ニボルマブの最終半減期は約 25 日です。 WOCBP で性的に活動的な男性は、治験薬の最後の投与後、約 7 か月間 (90 日とニボルマブの 5 半減期に必要な時間を加えた) 避妊を継続する必要があります。 さらに、男性被験者はこの期間中は精子提供を控える必要があります。

除外基準:

1. 第一選択設定での以前の全身療法。

2. 肝移植リストに載っている患者、または以下に定義されている進行性肝疾患のある患者:

   • 脳症
   • 治療不可能な腹水。
3. 既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合。
4. 以前の臓器同種移植または同種骨髄移植。
5. 局所療法が進行中またはベースラインスキャンの 4 週間前未満で完了している。
6. -治験薬の初回投与前の6か月以内に、脳血管障害（一過性虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの血栓性または塞栓性イベント（分節門脈の血栓症を除く）。
7. -以前の全身性抗がん化学療法、研究参加前4週間未満で実施された放射線療法、内分泌療法または免疫療法、または他の治験薬の使用。
8. -ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴、または現在肺炎がある。
9. 研究開始から4週間以内に大手術を受けた。 患者は大手術の影響から回復しているに違いありません。
10. 対象となる前5年以内の研究対象疾患以外の悪性腫瘍。ただし、転移または死亡のリスクが無視できるもの（例、予想5年OS > 90%）を除き、予期される治癒転帰が期待できる悪性腫瘍（適切に治療された癌など）子宮頸部上皮癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、治癒目的で外科的に治療された限局性前立腺癌、治癒目的で外科的に治療された上皮内乳管癌）
11. 制御不能な高血圧。
12. 臨床的に重大な心血管疾患。
13. 治験責任医師の意見では、治験参加や治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または治験薬の投与を受ける被験者の能力を損なう可能性があると考えられる、重篤なまたは制御されていない医学的疾患または活動性感染症。
14. タンパク尿 (≧2g/24時間)
15. 精神障害または精神状態の変化により、インフォームド・コンセントのプロセスおよび/または研究プロトコールの遵守が理解できなくなります。
16. CNS転移の病歴または現在のCNS転移のある被験者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 CNS転移状態が不明であり、CNS転移を示す臨床徴候がある患者は、CTおよび/またはMRIスキャンを使用してCNS転移が除外されていれば対象となります。
17. 妊娠中または授乳中の女性。
18. 免疫不全患者、例: 血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。
19. 活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の疑いがある対象。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）の被験者は登録が許可されます。 不確実な場合には、インフォームドコンセントに署名する前に医療モニターに相談することをお勧めします。
20. -治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（1日当たりプレドニゾン相当量10mg以上）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状を有する被験者。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、吸入または局所ステロイド、およびプレドニゾン相当量が 1 日あたり 10 mg を超える副腎置換が許可されます。
21. 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激またはチェックポイントを特異的に標的とするその他の抗体または薬物による治療歴がある通路。
22. 難聴、脱毛症および疲労を除く、以前の抗がん剤治療に起因すると考えられるすべての毒性は、治験薬の投与前にグレード 1 (NCI CTCAE バージョン 4.03) またはベースラインまで解消されていなければなりません。
23. > CTCAE バージョン 4.03 に基づくグレード 1 の末梢神経障害
24. 登録前30日以内に生ワクチンを受けた患者。
25. 薬物または製品の成分を研究するためのアレルギーまたは過敏症の病歴
26. -現在治験薬の研究に参加している、または参加したことがある、または治験治療の初回投与前の4週間以内に治験機器を使用したことがある。
27. 裁判所命令または当局によって投獄されているか、非自発的に施設に収容されている患者 § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4AMG。
28. 臨床試験の性質、重要性、意味を理解しておらず、事実に照らして合理的な意図を形成できないために同意できない患者 [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]。