Иммунотерапия ниволумабом в комбинации с ленватинибом при запущенной стадии гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения:

1. Полностью информированное письменное согласие.

2. Мужчины и женщины ≥ 18 лет

   * Данных, свидетельствующих об особом гендерном распределении, нет. Поэтому пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

3. Неоперабельная, многоузловая опухоль, не подходящая для резекции или локальной абляции
4. Гистологически подтвержденный диагноз гепатоцеллюлярной карциномы
5. Имеет балл по классификации Чайлд-Пью ≤ 6 для оценки функции печени в течение 7 дней до распределения (Приложение 4: Балл по Чайлд-Пью)
6. По крайней мере, один измеримый участок заболевания, определенный критериями RECIST 1.1 с помощью спиральной КТ или МРТ.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.

9. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, включая следующее:

   • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл, тромбоциты ≥70 000/мкл;
   • Общий билирубин ≤ 3,0 мг/дл верхней границы нормы;
   • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) ≤ 5 x верхняя граница нормы;
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,25;
   • Альбумин ≥ 30 г/дл;
   • Креатинин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 x ВГН учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl)
10. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала исследования. Женщины не должны кормить грудью.

11. Если у пациента есть сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV), он соответствует следующим критериям:

    • У пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС следует контролировать уровень вируса во время участия в исследовании.
    • Пациенты с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой ДНК ВГВ должны иметь ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл и должны лечиться в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

    Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они начали лечение в момент включения в исследование не позднее, чем позднее, и лечение будет продолжено во время участия в исследовании и в течение ≥ 6 месяцев после окончания лечения в исследовании.

    - Больные ВГС с поздней стадией ГЦК в большинстве случаев не лечатся от ВГС-инфекции. Однако пациенты, получавшие лечение от ВГС, считаются подходящими для включения, если противовирусная терапия была завершена за ≥ 30 дней до первого введения исследуемого препарата.

12. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещения больницы для лечения и запланированные последующие визиты и обследования.
13. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полураспада. Конечный период полувыведения ниволумаба составляет примерно 25 дней. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение примерно 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения 5 периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата.
14. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 90 дней (продолжительность оборота спермы) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полураспада. Конечный период полувыведения ниволумаба составляет примерно 25 дней. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны продолжать контрацепцию в течение примерно 7 месяцев (90 дней плюс время, необходимое для 5 периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная терапия в условиях первой линии.

2. Пациенты в списке на трансплантацию печени или с прогрессирующим заболеванием печени, как определено ниже:

   • Энцефалопатия
   • Неизлечимый асцит.
3. Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
4. Предшествующая аллотрансплантация органов или аллогенная трансплантация костного мозга.
5. Местная терапия продолжается или завершена менее чем за 4 недели до исходного сканирования.
6. Тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, за исключением тромбоза сегментарной воротной вены.
7. Предшествующая системная противораковая химиотерапия, лучевая терапия, назначаемая менее чем за 4 недели до включения в исследование, эндокринная или иммунотерапия или использование других исследуемых агентов.
8. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
9. Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследования. Пациенты должны были оправиться от последствий серьезной операции.
10. Злокачественные новообразования, не являющиеся изучаемыми, в течение 5 лет до включения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома в situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью)
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
12. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание.
13. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, приемом исследуемого препарата, или могут ухудшить способность субъекта принимать исследуемый препарат.
14. Протеинурия (≥2 г/24 ч)
15. Психические расстройства или измененное психическое состояние, препятствующие пониманию процесса получения информированного согласия и/или соблюдения протокола исследования.
16. Субъекты с историей или текущими метастазами в ЦНС. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты с неизвестным метастатическим статусом в ЦНС и любыми клиническими признаками, указывающими на метастазы в ЦНС, имеют право на участие, если метастазы в ЦНС исключены с помощью КТ и / или МРТ.
17. Беременные или кормящие женщины.
18. Пациенты с ослабленным иммунитетом, т.е. пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только замены гормонов, или кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения. В любых случаях неопределенности рекомендуется проконсультироваться с медицинским наблюдателем до подписания информированного согласия.
20. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
21. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально направленными на костимуляцию Т-клеток или контрольную точку пути.
22. Все токсические эффекты, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме потери слуха, алопеции и утомляемости, должны были пройти до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4.03) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
23. > Периферическая невропатия 1 степени согласно CTCAE версии 4.03
24. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней до включения в исследование.
25. Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к исследуемым препаратам или любому компоненту продуктов
26. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
27. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.
28. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].