Nivolumab 联合 Lenvatinib 治疗晚期肝细胞癌的免疫疗法

纳入标准：

1. 完全知情的书面同意。

2. ≥ 18 岁的男性和女性

   *没有数据表明特殊的性别分布。 因此，患者将不分性别地被纳入研究。

3. 不可切除的多结节肿瘤，不适合切除或局部消融
4. 经组织学证实的肝细胞癌诊断
5. 在分配前 7 天内评估肝功能的 Child-Pugh 分类评分≤ 6（附录 4：Child-Pugh 评分）
6. 根据 RECIST 1.1 标准用螺旋 CT 扫描或 MRI 定义的至少一个可测量的疾病部位。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1。
8. 预期寿命至少为 12 周。

9. 足够的骨髓、肝和肾功能包括：

   • 血红蛋白≥10.0 g/dL，中性粒细胞绝对计数≥1,500 /µL，血小板≥70,000 /µL；
   • 总胆红素≤ 3.0 mg/dL 正常上限；
   • AST (SGOT)、ALT (SGPT) ≤ 5 x 正常上限；
   • 国际标准化比值（INR）≤1.25；
   • 白蛋白 ≥ 30 g/dL；
   • 肌酐≤ 1.5 x 正常上限或测量或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault） 肌酐水平 >1.5 倍机构 ULN 的参与者≥30 mL/min（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）
10. 具有生殖潜能的女性患者必须在试验开始前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 妇女不得哺乳。

11. 如果患者同时感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），则符合以下标准：

    • 在参与研究期间，应监测 HBV 或 HCV 感染患者的病毒水平。
    • 可检测到乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或可检测到 HBV DNA 的患者的 HBV DNA 应 < 100 IU/ml，并应按照当地治疗指南进行管理。

    如果受控（治疗的）乙型肝炎受试者最迟在入组研究的时间点开始治疗，并且在研究参与期间和研究治疗结束后继续治疗≥ 6 个月，则将被允许。

    - 患有晚期 HCC 的 HCV 患者大多未接受 HCV 感染治疗。 然而，如果在首次给予研究药物前 ≥ 30 天完成抗病毒治疗，则认为接受 HCV 治疗的患者适合纳入。

12. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括住院治疗和安排的随访和检查。
13. WOCBP 必须同意遵循避孕方法的说明，为期 30 天（排卵周期的持续时间）加上研究药物经历 5 个半衰期所需的时间。 nivolumab 的终末半衰期约为 25 天。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后大约 5 个月（30 天加上 nivolumab 经历 5 个半衰期所需的时间）内怀孕。
14. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意遵循避孕方法的说明 90 天（精子周转持续时间）加上研究药物经历 5 个半衰期所需的时间。 nivolumab 的终末半衰期约为 25 天。 WOCBP 性活跃的男性必须在最后一剂研究药物后继续避孕约 7 个月（90 天加上 nivolumab 经历 5 个半衰期所需的时间）。 此外，男性受试者必须愿意在此期间避免捐精。

排除标准：

1. 既往一线全身治疗。

2. 肝移植名单上或患有如下定义的晚期肝病的患者：

   • 脑病
   • 无法治疗的腹水。
3. 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC。
4. 先前的器官同种异体移植或同种异体骨髓移植。
5. 在基线扫描前 4 周内进行或完成的局部治疗。
6. 研究药物首次给药前 6 个月内的血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞，节段性门静脉血栓形成除外。
7. 在进入研究前 4 周内进行过全身抗癌化疗、放疗、内分泌或免疫治疗或使用其他研究药物。
8. 需要类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史。
9. 研究开始后 4 周内进行过大手术。 患者必须已经从大手术的影响中恢复过来。
10. 入组前 5 年内研究疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期 5 年 OS > 90%）且治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的癌症）的恶性肿瘤除外子宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的手术治疗的原位导管癌）
11. 不受控制的高血压。
12. 有临床意义的心血管疾病。
13. 研究者认为可能会增加与研究参与、研究药物给药相关的风险或会损害受试者接受研究药物的能力的任何严重或不受控制的医学障碍或活动性感染。
14. 蛋白尿（≥2g/24h）
15. 精神障碍或精神状态改变妨碍了对知情同意过程的理解和/或对研究方案的遵守。
16. 有中枢神经系统转移病史或当前有中枢神经系统转移的受试者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 如果使用 CT 和/或 MRI 扫描排除 CNS 转移，则具有未知 CNS 转移状态和任何指示 CNS 转移的临床体征的患者符合条件。
17. 孕妇或哺乳期妇女。
18. 免疫力低下的患者，例如 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。
19. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）的受试者入组。 对于任何不确定的情况，建议在签署知情同意书之前咨询医疗监督员。
20. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
21. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点的抗体或药物治疗路径。
22. 除听力损失、脱发和疲劳外，所有归因于既往抗癌治疗的毒性必须在施用研究药物前解决至 1 级（NCI CTCAE 版本 4.03）或基线。
23. > 根据 CTCAE 4.03 版的 1 级周围神经病变
24. 在入组前 30 天内接种过活疫苗的患者。
25. 对研究药物或产品的任何成分过敏或超敏反应的历史
26. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。
27. 根据法院命令或当局§ 40 Abs 被监禁或非自愿收容的患者。 1 S. 3 Nr。 4 AMG。
28. 由于不了解临床试验的性质、意义和意义，因此不能根据事实形成合理意图而无法同意的患者[§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]。