Immunterapi med Nivolumab i kombination med Lenvatinib för hepatocellulärt karcinom i avancerad stadium

Inklusionskriterier:

1. Fullständigt informerat skriftligt samtycke.

2. Hanar och kvinnor ≥ 18 år

   *Det finns inga uppgifter som indikerar speciell könsfördelning. Därför kommer patienter att inkluderas i studien könsoberoende.

3. Inoperabel, multinodulär tumör, inte kvalificerad för resektion eller lokal ablation
4. Histologiskt bekräftad diagnos av hepatocellulärt karcinom
5. Har ett Child-Pugh Classification-poäng ≤ 6 för bedömd leverfunktion inom 7 dagar före tilldelning (Bilaga 4: Child-Pugh-poäng)
6. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier med spiral-CT-skanning eller MRT.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.

9. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion inklusive följande:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL, absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/µL, trombocyter ≥ 70 000/µL;
   • Totalt bilirubin ≤ 3,0 mg/dL övre normalgräns;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x övre normalgräns;
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,25;
   • Albumin ≥ 30 g/dL;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (enligt Cockcroft-Gault) ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)
10. Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan prövningen påbörjas. Kvinnor får inte amma.

11. Om patienten har samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), uppfyller följande kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bör övervakas med avseende på virala nivåer under studiedeltagandet.
    • Patienter med detekterbart hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller detekterbart HBV-DNA bör ha HBV-DNA < 100 IE/ml och ska hanteras enligt lokala behandlingsriktlinjer.

    Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de påbörjade behandlingen senast vid tidpunkten för inskrivningen i studien och behandlingen fortsätter under studiedeltagandet och i ≥ 6 månader efter avslutad studiebehandling.

    - HCV-patienter med avancerad HCC behandlas oftast inte för sin HCV-infektion. Patienter som behandlas för HCV anses dock lämpliga för inkludering om antiviral terapi har avslutats ≥ 30 dagar före första administreringen av studieläkemedlet.

12. Patienten är villig och kan följa protokollet under hela studien, inklusive sjukhusbesök för behandling och schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.
13. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider. Den terminala halveringstiden för nivolumab är cirka 25 dagar. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i cirka 5 månader (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
14. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider. Den terminala halveringstiden för nivolumab är cirka 25 dagar. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste fortsätta med preventivmedel i cirka 7 månader (90 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Dessutom måste manliga försökspersoner vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi i första linjen.

2. Patienter på en levertransplantationslista eller med avancerad leversjukdom enligt definitionen nedan:

   • Encefalopati
   • Obehandlad ascites.
3. Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC.
4. Tidigare organallograft eller allogen benmärgstransplantation.
5. Lokala terapier pågår eller avslutas <4 veckor före baslinjeskanningen.
6. Trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet med undantag för trombos i en segmentell portalven.
7. Tidigare systemisk kemoterapi mot cancer, strålbehandling administrerad <4 veckor före studiestart, endokrin- eller immunterapi eller användning av andra prövningsmedel.
8. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
9. Stor operation inom 4 veckor efter att studien påbörjats. Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation.
10. Andra maligniteter än sjukdom som studeras inom 5 år före inkluderingen, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års OS > 90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom i situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt)
11. Okontrollerad hypertoni.
12. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom.
13. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, studieläkemedelsadministration eller skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot studieläkemedlet.
14. Proteinuri (≥2g/24h)
15. Psykiatriska störningar eller förändrad mental status som hindrar förståelse av processen för informerat samtycke och/eller överensstämmelse med studieprotokollet.
16. Försökspersoner med en historia av eller aktuella CNS-metastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med okänd metastaserad CNS-status och eventuella kliniska tecken som tyder på CNS-metastaser är berättigade om CNS-metastaser utesluts med hjälp av CT- och/eller MRI-skanningar.
17. Gravida eller ammande kvinnor.
18. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
19. Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, eller hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmäla sig. För alla fall av osäkerhet, rekommenderas att den medicinska monitorn konsulteras innan informerat samtycke undertecknas.
20. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
21. Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunkt vägar.
22. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom hörselnedsättning, alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE version 4.03) eller baseline före administrering av studieläkemedlet.
23. > Grad 1 perifer neuropati enligt CTCAE version 4.03
24. Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före registreringen.
25. Historik med allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller någon beståndsdel i produkterna
26. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
27. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens art, betydelse och implikationer och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].