Immunterapi med Nivolumab i kombination med lenvatinib til hepatocellulært karcinom i avanceret stadium

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke.

2. Hanner og kvinder ≥ 18 år

   *Der er ingen data, der indikerer særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.

3. Ikke-operabel, multinodulær tumor, ikke egnet til resektion eller lokal ablation
4. Histologisk bekræftet diagnose af hepatocellulært karcinom
5. Har en Child-Pugh Classification-score ≤ 6 for vurderet leverfunktion inden for 7 dage før tildeling (bilag 4: Child-Pugh-score)
6. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECIST 1.1-kriterier med spiral CT-scanning eller MR.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.

9. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion inklusive følgende:

   • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL, absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL, blodplader ≥ 70.000/µL;
   • Total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL øvre normalgrænse;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrænse;
   • International normaliseret ratio (INR) ≤1,25;
   • Albumin ≥ 30 g/dL;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (ifølge Cockcroft-Gault) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)
10. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af forsøget. Kvinder må ikke amme.

11. Hvis patienten har samtidig Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV) infektion, opfylder følgende kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bør overvåges for virale niveauer under undersøgelsesdeltagelsen.
    • Patienter med påviselig hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig HBV-DNA bør have HBV-DNA < 100 IE/ml og bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer.

    Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-patienter vil blive tilladt, hvis de senest påbegyndte behandlingen på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen, og behandlingen fortsættes under undersøgelsesdeltagelsen og i ≥ 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

    - HCV-patienter med fremskreden HCC behandles for det meste ikke for deres HCV-infektion. Patienter behandlet for HCV anses dog for at være egnede til inklusion, hvis antiviral behandling er afsluttet ≥ 30 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet.

12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.
13. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår 5 halveringstider. Den terminale halveringstid for nivolumab er ca. 25 dage. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i ca. 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
14. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 90 dage (varigheden af ​​spermomsætning) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår 5 halveringstider. Den terminale halveringstid for nivolumab er ca. 25 dage. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal fortsætte prævention i ca. 7 måneder (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Derudover skal mandlige forsøgspersoner være villige til at afstå fra sæddonation i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi i første linje.

2. Patienter på en levertransplantationsliste eller med fremskreden leversygdom som defineret nedenfor:

   • Encefalopati
   • Ubehandlelig ascites.
3. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
4. Tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
5. Lokale behandlinger igangværende eller afsluttet <4 uger før baseline-scanningen.
6. Trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de 6 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet med undtagelse af trombose af en segmental portalvene.
7. Forudgående systemisk anti-cancer kemoterapi, strålebehandling administreret <4 uger før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler.
8. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
9. Større operation inden for 4 uger efter start af undersøgelsen. Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer.
10. Andre maligniteter end sygdom under undersøgelse inden for 5 år før inklusion, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom i situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt)
11. Ukontrolleret hypertension.
12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom.
13. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet.
14. Proteinuri (≥2g/24 timer)
15. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status udelukker forståelse af processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
16. Personer med en historie med eller aktuelle CNS-metastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med ukendt CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn, der tyder på CNS-metastaser, er kvalificerede, hvis CNS-metastaser udelukkes ved brug af CT- og/eller MR-scanninger.
17. Gravide eller ammende kvinder.
18. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
19. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at den medicinske monitor konsulteres inden underskrivelse af informeret samtykke.
20. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
21. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint veje.
22. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra høretab, alopeci og træthed, skal være forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE version 4.03) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.
23. > Grad 1 perifer neuropati i henhold til CTCAE version 4.03
24. Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før tilmelding.
25. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for lægemidler eller en hvilken som helst bestanddel af produkterne
26. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
27. Patient, der har været fængslet eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].