Immunoterapia nivolumabilla yhdessä lenvatinibin kanssa pitkälle edenneen hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoinen kirjallinen suostumus.

2. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat

   *Ei ole tietoja, jotka viittaavat erityiseen sukupuolijakaumaan. Siksi potilaat otetaan mukaan tutkimukseen sukupuolesta riippumatta.

3. Leikkauskelvoton, multinodulaarinen kasvain, ei kelpaa resektioon tai paikalliseen ablaatioon
4. Histologisesti vahvistettu hepatosellulaarisen karsinooman diagnoosi
5. Hänen Child-Pugh-luokituksen pistemäärä on ≤ 6 arvioidulle maksan toiminnalle 7 päivän aikana ennen jakoa (Liite 4: Child-Pugh-pisteet)
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1 -kriteerien mukaan spiraali-TT-skannauksella tai MRI:llä.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1.
8. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.

9. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta, mukaan lukien seuraavat:

   • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 500 /µL, verihiutaleet ≥ 70 000 / µL;
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 mg/dl normaalin yläraja;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x normaalin yläraja;
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,25;
   • albumiini ≥ 30 g/dl;
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gaultin mukaan) ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijaan)
10. Naispotilailla, joilla on lisääntymispotentiaalia, on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista. Naiset eivät saa imettää.

11. Jos potilaalla on samanaikainen hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV), hän täyttää seuraavat kriteerit:

    • Potilaita, joilla on HBV- tai HCV-infektio, tulee seurata virustasojen varalta tutkimukseen osallistumisen aikana.
    • Potilailla, joilla on havaittavissa oleva hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai havaittava HBV-DNA, HBV-DNA:n tulee olla < 100 IU/ml, ja heitä tulee hoitaa paikallisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

    Kontrolloidut (hoidetut) hepatiitti B -potilaat sallitaan, jos he aloittivat hoidon viimeistään tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana ja hoitoa jatketaan tutkimukseen osallistumisen aikana ja ≥ 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

    - HCV-potilaita, joilla on pitkälle edennyt HCC, ei yleensä hoideta HCV-infektionsa vuoksi. HCV:n vuoksi hoidettujen potilaiden katsotaan kuitenkin soveltuvan mukaan ottamiseen, jos viruslääkitys on saatu päätökseen ≥ 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.

12. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien sairaalakäynnit hoitoa varten sekä aikataulutetut seurantakäynnit ja tutkimukset.
13. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 30 päivän ajan (ovulaatiosyklin kesto) sekä aikaa, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin terminaalinen puoliintumisaika on noin 25 päivää. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi noin 5 kuukauden ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin 5 puoliintumisaikaan) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
14. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 90 päivän ajan (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) plus aika, joka tarvitaan tutkittavan lääkkeen 5 puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin terminaalinen puoliintumisaika on noin 25 päivää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä noin 7 kuukauden ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin 5 puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi systeeminen hoito ensilinjassa.

2. Potilaat, joilla on maksansiirtoluettelo tai edennyt maksasairaus, kuten alla on määritelty:

   • Enkefalopatia
   • Hoitamaton askites.
3. Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
4. Aiempi elimen allografti tai allogeeninen luuytimensiirto.
5. Paikalliset hoidot meneillään tai loppuun alle 4 viikkoa ennen perusskannausta.
6. Tromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, lukuun ottamatta segmentaalisen porttilaskimon tromboosia.
7. Aikaisempi systeeminen syövän vastainen kemoterapia, sädehoito, joka on annettu alle 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, endokriininen tai immunoterapia tai muiden tutkimusaineiden käyttö.
8. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
9. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen vaikutuksista.
10. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden sisällä ennen sisällyttämistä, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden elinikä > 90 %), joita hoidetaan odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä kohdunkaulan situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella)
11. Hallitsematon verenpainetauti.
12. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus.
13. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö tai aktiivinen infektio, joka tutkijan mielestä voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen, tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai heikentää tutkittavan kykyä saada tutkimuslääkettä.
14. Proteinuria (≥2g/24h)
15. Psyykkiset häiriöt tai muuttunut henkinen tila, jotka estävät tietoisen suostumuksen prosessin ymmärtämisen ja/tai tutkimusprotokollan noudattamisen.
16. Koehenkilöt, joilla on ollut tai joilla on tällä hetkellä keskushermoston etäpesäkkeitä. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joiden keskushermoston etäpesäkkeitä ei tunneta ja joilla on keskushermoston etäpesäkkeisiin viittaavia kliinisiä oireita, ovat kelvollisia, jos keskushermoston etäpesäkkeet suljetaan pois TT- ja/tai MRI-skannauksilla.
17. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
18. Immuunipuutteiset potilaat, esim. potilailla, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
19. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tai ihosairauksia (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua. Kaikissa epäselvyyksissä on suositeltavaa kuulla lääkäriä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
20. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikallisesti käytettävät steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
21. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteeseen polkuja.
22. Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvan toksisuuden, lukuun ottamatta kuulon heikkenemistä, hiustenlähtöä ja väsymystä, on täytynyt hävitä asteeseen 1 (NCI CTCAE versio 4.03) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.
23. > Asteen 1 perifeerinen neuropatia CTCAE-version 4.03 mukaan
24. Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
25. Aiempi allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai jollekin tuotteen aineosalle
26. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
27. Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Potilaat, jotka eivät voi antaa suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia eivätkä siksi voi muodostaa rationaalista tarkoitusta tosiasioiden valossa [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].