Inmunoterapia con nivolumab en combinación con lenvatinib para el carcinoma hepatocelular en estadio avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito plenamente informado.

2. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad

   *No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

3. Tumor multinodular no resecable, no elegible para resección o ablación local
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma hepatocelular
5. Tiene una puntuación de clasificación de Child-Pugh ≤ 6 para la función hepática evaluada dentro de los 7 días antes de la asignación (Apéndice 4: Puntuación de Child-Pugh)
6. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST 1.1 con tomografía computarizada en espiral o resonancia magnética.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

9. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal, incluyendo lo siguiente:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 /µL, plaquetas ≥70 000 /µL;
   • Bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL límite superior normal;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x límite superior normal;
   • Razón internacional normalizada (INR) ≤1,25;
   • Albúmina ≥ 30 g/dL;
   • Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal O aclaramiento de creatinina medido o calculado (según Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)
10. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo. Las mujeres no deben estar amamantando.

11. Si el paciente tiene infección concurrente por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), cumple con los siguientes criterios:

    • Los pacientes con infección por VHB o VHC deben ser monitoreados para niveles virales durante la participación en el estudio.
    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg) o ADN del VHB detectable deben tener ADN del VHB < 100 UI/ml y deben ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento locales.

    Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si comenzaron el tratamiento en el momento de la inscripción en el estudio a más tardar y el tratamiento continúa durante la participación en el estudio y durante ≥ 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.

    - La mayoría de los pacientes con VHC con CHC avanzado no reciben tratamiento para su infección por VHC. Sin embargo, los pacientes tratados para el VHC se consideran aptos para su inclusión si la terapia antiviral se completó ≥ 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
13. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. La vida media terminal de nivolumab es de aproximadamente 25 días. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante aproximadamente 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
14. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. La vida media terminal de nivolumab es de aproximadamente 25 días. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante aproximadamente 7 meses (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Además, los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo en el entorno de primera línea.

2. Pacientes en lista de trasplante hepático o con enfermedad hepática avanzada según se define a continuación:

   • Encefalopatía
   • Ascitis intratable.
3. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
4. Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea.
5. Terapias locales en curso o completadas <4 semanas antes de la exploración inicial.
6. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
7. Quimioterapia anticancerosa sistémica previa, radioterapia administrada <4 semanas antes del ingreso al estudio, endocrinoterapia o inmunoterapia o uso de otros agentes en investigación.
8. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor.
10. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
11. Hipertensión no controlada.
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
13. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para recibir el fármaco del estudio.
14. Proteinuria (≥2g/24h)
15. Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o el cumplimiento del protocolo del estudio.
16. Sujetos con antecedentes o metástasis actuales del SNC. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con estado metastásico del SNC desconocido y cualquier signo clínico indicativo de metástasis del SNC son elegibles si las metástasis del SNC se excluyen mediante tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas.
17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
18. Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse. En caso de duda, se recomienda consultar al monitor médico antes de firmar el consentimiento informado.
20. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
21. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o el punto de control de las células T caminos
22. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la pérdida de audición, la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al Grado 1 (NCI CTCAE versión 4.03) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
23. > Neuropatía periférica grado 1 según CTCAE versión 4.03
24. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
25. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquier componente de los productos.
26. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
27. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
28. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].