Immunotherapie met nivolumab in combinatie met lenvatinib voor hepatocellulair carcinoom in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming.

2. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar

   *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

3. Inoperabele, multinodulaire tumor, komt niet in aanmerking voor resectie of lokale ablatie
4. Histologisch bevestigde diagnose van hepatocellulair carcinoom
5. Heeft een Child-Pugh-classificatiescore ≤ 6 voor beoordeelde leverfunctie binnen 7 dagen vóór toewijzing (bijlage 4: Child-Pugh-score)
6. Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria met spiraal-CT-scan of MRI.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken.

9. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, waaronder de volgende:

   • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/µl, bloedplaatjes ≥70.000/µl;
   • Totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dL bovengrens normaal;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x bovengrens normaal;
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,25;
   • Albumine ≥ 30 g/dL;
   • Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal OF gemeten of berekende creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
10. Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.

11. Als de patiënt gelijktijdig een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) heeft, voldoet aan de volgende criteria:

    • Patiënten met een HBV- of HCV-infectie moeten tijdens deelname aan de studie worden gecontroleerd op virale niveaus.
    • Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of detecteerbaar HBV DNA moeten een HBV DNA < 100 IE/ml hebben en moeten worden behandeld volgens de lokale behandelingsrichtlijnen.

    Gecontroleerde (behandelde) patiënten met hepatitis B worden toegelaten als ze uiterlijk op het moment van inschrijving voor het onderzoek met de behandeling zijn begonnen en de behandeling wordt voortgezet tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ≥ 6 maanden na het einde van de studiebehandeling.

    - HCV-patiënten met gevorderd HCC worden meestal niet behandeld voor hun HCV-infectie. Patiënten die voor HCV worden behandeld, worden echter geschikt geacht voor opname als de antivirale therapie ≥ 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid.

12. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuisbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.
13. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijd van nivolumab is ongeveer 25 dagen. WOCBP dient een adequate methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende ongeveer 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om 5 halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 90 dagen (duur van spermaturnover) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijd van nivolumab is ongeveer 25 dagen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de anticonceptie voortzetten gedurende ongeveer 7 maanden (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab 5 halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen gedurende deze periode bereid zijn af te zien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere systemische therapie in de eerstelijns setting.

2. Patiënten op een levertransplantatielijst of met gevorderde leverziekte zoals hieronder gedefinieerd:

   • Encefalopathie
   • Onbehandelbare ascites.
3. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
4. Eerdere orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie.
5. Lopende of voltooide lokale therapieën <4 weken voorafgaand aan de basislijnscan.
6. Trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van trombose van een segmentale poortader.
7. Voorafgaande, systemische chemotherapie tegen kanker, radiotherapie toegediend <4 weken voorafgaand aan het begin van de studie, endocriene- of immunotherapie of gebruik van andere onderzoeksmiddelen.
8. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
9. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studie. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
10. Andere maligniteiten dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) die zijn behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
11. Ongecontroleerde hypertensie.
12. Klinisch significante hart- en vaatziekten.
13. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie, toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of het vermogen van de proefpersoon om onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen zou verminderen.
14. Proteïnurie (≥2g/24u)
15. Psychische stoornissen of veranderde mentale toestand waardoor begrip van het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van het onderzoeksprotocol wordt belemmerd.
16. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of huidige CZS-metastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Patiënten met een onbekende status van CZS-metastasen en klinische symptomen die wijzen op CZS-metastasen komen in aanmerking als CZS-metastasen zijn uitgesloten met behulp van CT- en/of MRI-scans.
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
18. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
19. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen dat de medische monitor wordt geraadpleegd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
20. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
21. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden.
22. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan gehoorverlies, alopecia en vermoeidheid moeten zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI CTCAE versie 4.03) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
23. > Graad 1 perifere neuropathie volgens CTCAE versie 4.03
24. Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving een levend vaccin hebben gekregen.
25. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of een bestanddeel van de producten
26. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
27. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].