Immunothérapie avec nivolumab en association avec le lenvatinib pour le carcinome hépatocellulaire de stade avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit en toute connaissance de cause.

2. Hommes et femmes ≥ 18 ans

   *Il n'y a pas de données qui indiquent une répartition spéciale entre les sexes. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.

3. Tumeur multinodulaire non résécable, non éligible à la résection ou à l'ablation locale
4. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome hépatocellulaire
5. A un score de classification de Child-Pugh ≤ 6 pour la fonction hépatique évaluée dans les 7 jours précédant l'attribution (annexe 4 : score de Child-Pugh)
6. Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST 1.1 avec tomodensitométrie spirale ou IRM.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

9. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, hépatique et rénale, y compris les éléments suivants :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL, plaquettes ≥ 70 000/µL ;
   • Bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL limite normale supérieure ;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite supérieure normale ;
   • Rapport international normalisé (INR) ≤1,25 ;
   • Albumine ≥ 30 g/dL ;
   • Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure normale OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (selon Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min pour le participant avec des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl)
10. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai. Les femmes ne doivent pas allaiter.

11. Si le patient a une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), répond aux critères suivants :

    • Les patients infectés par le VHB ou le VHC doivent être surveillés pour les niveaux viraux pendant la participation à l'étude.
    • Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable ou un ADN du VHB détectable doivent avoir un ADN du VHB < 100 UI/ml et doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement locales.

    Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils ont commencé le traitement au moment de l'inscription à l'étude au plus tard et si le traitement est poursuivi pendant la participation à l'étude et pendant ≥ 6 mois après la fin du traitement de l'étude.

    - Les patients atteints du VHC avec un CHC avancé ne sont généralement pas traités pour leur infection par le VHC. Cependant, les patients traités pour le VHC sont considérés comme pouvant être inclus si le traitement antiviral a été terminé ≥ 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude.

12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites à l'hôpital pour le traitement et les visites et examens de suivi programmés.
13. Le WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant une période de 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse 5 demi-vies. La demi-vie terminale du nivolumab est d'environ 25 jours. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant environ 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
14. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse 5 demi-vies. La demi-vie terminale du nivolumab est d'environ 25 jours. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant environ 7 mois (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. De plus, les sujets masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur en première intention.

2. Patients inscrits sur une liste de transplantation hépatique ou atteints d'une maladie hépatique avancée telle que définie ci-dessous :

   • Encéphalopathie
   • Ascite incurable.
3. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
4. Allogreffe d'organe antérieure ou greffe allogénique de moelle osseuse.
5. Thérapies locales en cours ou terminées <4 semaines avant l'examen initial.
6. Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la thrombose d'une veine porte segmentaire.
7. Chimiothérapie anticancéreuse systémique antérieure, radiothérapie administrée <4 semaines avant l'entrée à l'étude, endocrinothérapie ou immunothérapie ou utilisation d'autres agents expérimentaux.
8. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
10. Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG attendue à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome traité de manière adéquate chez in situ du col de l'utérus, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)
11. Hypertension non contrôlée.
12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
13. Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir le médicament à l'étude.
14. Protéinurie (≥2g/24h)
15. Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou le respect du protocole d'étude.
16. Sujets ayant des antécédents ou des métastases actuelles du SNC. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les patients dont le statut métastatique du SNC est inconnu et tout signe clinique indiquant des métastases du SNC sont éligibles si les métastases du SNC sont exclues à l'aide d'un scanner et/ou d'une IRM.
17. Femmes enceintes ou allaitantes.
18. Patients immunodéprimés, par ex. patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
19. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire. Pour tout cas d'incertitude, il est recommandé de consulter le moniteur médical avant de signer le consentement éclairé.
20. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
21. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T voies.
22. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que la perte auditive, l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4.03) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude.
23. > Neuropathie périphérique de grade 1 selon CTCAE version 4.03
24. Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription.
25. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à tout constituant des produits
26. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
27. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].