Immunterapi med Nivolumab i kombinasjon med lenvatinib for hepatocellulært karsinom i avansert stadium

Inklusjonskriterier:

1. Fullt informert skriftlig samtykke.

2. Hanner og kvinner ≥ 18 år

   *Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.

3. Ikke-opererbar, multinodulær svulst, ikke kvalifisert for reseksjon eller lokal ablasjon
4. Histologisk bekreftet diagnose av hepatocellulært karsinom
5. Har en Child-Pugh Classification-score ≤ 6 for vurdert leverfunksjon innen 7 dager før tildeling (vedlegg 4: Child-Pugh-score)
6. Minst ett målbart sykdomssted som definert av RECIST 1.1-kriterier med spiral CT-skanning eller MR.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.
8. Forventet levealder på minst 12 uker.

9. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon inkludert følgende:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL, absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL, blodplater ≥70 000/µL;
   • Total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL øvre normalgrense;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x øvre normalgrense;
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,25;
   • Albumin ≥ 30 g/dL;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (i henhold til Cockcroft-Gault) ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)
10. Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiestart. Kvinner må ikke amme.

11. Hvis pasienten har samtidig infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV), oppfyller følgende kriterier:

    • Pasienter med HBV- eller HCV-infeksjon bør overvåkes for virale nivåer under studiedeltakelsen.
    • Pasienter med påvisbart hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller påvisbart HBV-DNA bør ha HBV-DNA < 100 IE/ml og bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer.

    Kontrollerte (behandlede) hepatitt B-individer vil bli tillatt dersom de startet behandlingen senest på tidspunktet for registrering i studien og behandlingen fortsettes under studiedeltakelsen og i ≥ 6 måneder etter avsluttet studiebehandling.

    - HCV-pasienter med avansert HCC blir stort sett ikke behandlet for sin HCV-infeksjon. Pasienter behandlet for HCV anses imidlertid som egnet for inkludering dersom antiviral behandling er fullført ≥ 30 dager før første administrasjon av studiemedikamentet.

12. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert sykehusbesøk for behandling og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.
13. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå 5 halveringstider. Den terminale halveringstiden for nivolumab er omtrent 25 dager. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i ca. 5 måneder (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
14. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 90 dager (varighet av spermieomsetning) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå 5 halveringstider. Den terminale halveringstiden for nivolumab er omtrent 25 dager. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må fortsette prevensjon i ca. 7 måneder (90 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose med undersøkelseslegemiddel. I tillegg må mannlige forsøkspersoner være villige til å avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi i førstelinje.

2. Pasienter på en levertransplantasjonsliste eller med avansert leversykdom som definert nedenfor:

   • Encefalopati
   • Ubehandlelig ascites.
3. Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC, eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
4. Tidligere organallograft eller allogen benmargstransplantasjon.
5. Lokale terapier pågår eller fullført <4 uker før baseline-skanningen.
6. Trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet med unntak av trombose av en segmental portalvene.
7. Tidligere systemisk anti-kreft kjemoterapi, strålebehandling administrert <4 uker før studiestart, endokrin- eller immunterapi eller bruk av andre undersøkelsesmidler.
8. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
9. Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studien. Pasienter må ha kommet seg etter effekter av større operasjoner.
10. Andre maligniteter enn sykdom som studeres innen 5 år før inkludering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90 %) behandlet med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
11. Ukontrollert hypertensjon.
12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom.
13. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller ville svekke forsøkspersonens evne til å motta studiemedisin.
14. Proteinuri (≥2 g/24 timer)
15. Psykiatriske lidelser eller endret mental status utelukker forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller overholdelse av studieprotokollen.
16. Personer med en historie med eller nåværende CNS-metastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med ukjent CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn som indikerer CNS-metastaser er kvalifisert dersom CNS-metastaser utelukkes ved bruk av CT- og/eller MR-skanning.
17. Gravide eller ammende kvinner.
18. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
19. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på. For eventuelle tilfeller av usikkerhet, anbefales det at medisinsk monitor konsulteres før informert samtykke signeres.
20. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
21. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunkt veier.
22. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra hørselstap, alopecia og tretthet må ha gått over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4.03) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
23. > Grad 1 perifer nevropati i henhold til CTCAE versjon 4.03
24. Pasienter som har fått en levende vaksine innen 30 dager før påmelding.
25. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiemedisiner eller en hvilken som helst bestanddel av produktene
26. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
27. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].