Immunoterapia con nivolumab in combinazione con lenvatinib per il carcinoma epatocellulare in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto completamente informato.

2. Maschi e femmine ≥ 18 anni di età

   *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione per genere. Pertanto i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

3. Tumore multinodulare non resecabile, non eleggibile per resezione o ablazione locale
4. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epatocellulare
5. Ha un punteggio di classificazione Child-Pugh ≤ 6 per la funzionalità epatica valutata entro 7 giorni prima dell'assegnazione (Appendice 4: Punteggio Child-Pugh)
6. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1 con scansione TC spirale o risonanza magnetica.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, inclusi i seguenti:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 /µL, piastrine ≥70.000 /µL;
   • Bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL limite normale superiore;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite normale superiore;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,25;
   • Albumina ≥ 30 g/dL;
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (secondo Cockcroft-Gault) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)
10. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione. Le donne non devono allattare.

11. Se il paziente ha una concomitante infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), soddisfa i seguenti criteri:

    • I pazienti con infezione da HBV o HCV devono essere monitorati per i livelli virali durante la partecipazione allo studio.
    • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg) o HBV DNA rilevabile devono avere HBV DNA < 100 UI/ml e devono essere gestiti secondo le linee guida terapeutiche locali.

    I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se hanno iniziato il trattamento al più tardi al momento dell'arruolamento nello studio e il trattamento è continuato durante la partecipazione allo studio e per ≥ 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.

    - I pazienti con HCV con HCC avanzato per lo più non sono trattati per la loro infezione da HCV. Tuttavia, i pazienti trattati per HCV sono considerati idonei per l'inclusione se la terapia antivirale è stata completata ≥ 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite ospedaliere per il trattamento e le visite di follow-up programmate e gli esami.
13. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca 5 emivite. L'emivita terminale di nivolumab è di circa 25 giorni. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per circa 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab raggiunga 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
14. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca 5 emivite. L'emivita terminale di nivolumab è di circa 25 giorni. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per circa 7 mesi (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica nel setting di prima linea.

2. Pazienti in lista per trapianto di fegato o con malattia epatica avanzata come definita di seguito:

   • Encefalopatia
   • Ascite incurabile.
3. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
4. Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
5. Terapie locali in corso o completate <4 settimane prima della scansione basale.
6. Eventi trombotici o embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione della trombosi di una vena porta segmentale.
7. Precedente, chemioterapia antitumorale sistemica, radioterapia somministrata <4 settimane prima dell'ingresso nello studio, endocrino o immunoterapia o uso di altri agenti sperimentali.
8. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio dello studio. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti della chirurgia maggiore.
10. Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
11. Ipertensione incontrollata.
12. Malattie cardiovascolari clinicamente significative.
13. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
14. Proteinuria (≥2g/24h)
15. Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che precludono la comprensione del processo di consenso informato e/o il rispetto del protocollo di studio.
16. - Soggetti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o in corso. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con stato metastatico del SNC sconosciuto e qualsiasi segno clinico indicativo di metastasi del SNC sono eleggibili se le metastasi del SNC sono escluse mediante scansioni TC e/o MRI.
17. Donne incinte o che allattano.
18. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. Per ogni caso di incertezza, si raccomanda di consultare il monitor medico prima di firmare il consenso informato.
20. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
21. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi.
22. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse da perdita dell'udito, alopecia e affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 4.03) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
23. > Neuropatia periferica di grado 1 secondo CTCAE versione 4.03
24. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
25. Storia di allergia o ipersensibilità ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti
26. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
27. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.
28. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].