Immuntherapie mit Nivolumab in Kombination mit Lenvatinib bei hepatozellulärem Karzinom im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Einwilligung.

2. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre

   *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

3. Nicht resezierbarer, multinodulärer Tumor, für eine Resektion oder lokale Ablation nicht geeignet
4. Histologisch bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms
5. Hat einen Child-Pugh-Klassifizierungswert ≤ 6 für die beurteilte Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Zuteilung (Anhang 4: Child-Pugh-Wert)
6. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECIST 1.1-Kriterien mit Spiral-CT-Scan oder MRT.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

9. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl, Blutplättchen ≥70.000/µl;
   • Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl oberer Normalwert;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x oberer Normalwert;
   • International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,25;
   • Albumin ≥ 30 g/dl;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x oberer Normalwert ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)
10. Bei weiblichen Patientinnen mit reproduktivem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen.

11. Wenn der Patient gleichzeitig eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hat, erfüllt er die folgenden Kriterien:

    • Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sollten während der Studienteilnahme auf Viruskonzentrationen überwacht werden.
    • Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbarer HBV-DNA sollten einen HBV-DNA-Gehalt von < 100 IE/ml aufweisen und gemäß den örtlichen Behandlungsrichtlinien behandelt werden.

    Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie spätestens zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie mit der Behandlung begonnen haben und die Behandlung während der Studienteilnahme und für ≥ 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt wird.

    - HCV-Patienten mit fortgeschrittenem HCC werden wegen ihrer HCV-Infektion meist nicht behandelt. Patienten, die wegen HCV behandelt werden, gelten jedoch als geeignet für die Aufnahme, wenn die antivirale Therapie ≥ 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.

12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachuntersuchungen und Untersuchungen.
13. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für einen Zeitraum von 30 Tagen (Dauer des Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die das Prüfpräparat benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen. Die terminale Halbwertszeit von Nivolumab beträgt etwa 25 Tage. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft etwa fünf Monate lang (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
14. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer des Spermienumsatzes) zuzüglich der Zeit zu befolgen, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft. Die terminale Halbwertszeit von Nivolumab beträgt etwa 25 Tage. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung etwa 7 Monate lang (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab für 5 Halbwertszeiten benötigt) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen. Darüber hinaus müssen männliche Probanden bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie im First-Line-Setting.

2. Patienten auf einer Lebertransplantationsliste oder mit fortgeschrittener Lebererkrankung wie unten definiert:

   • Enzephalopathie
   • Unbehandelbarer Aszites.
3. Bekanntes fibrolamellares HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
4. Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation.
5. Lokale Therapien laufen oder wurden <4 Wochen vor dem Basisscan abgeschlossen.
6. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
7. Vorherige systemische Chemotherapie gegen Krebs, <4 Wochen vor Studienbeginn verabreichte Strahlentherapie, endokrine oder Immuntherapie oder Verwendung anderer Prüfpräparate.
8. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie. Die Patienten müssen sich von den Folgen einer größeren Operation erholt haben.
10. Andere Malignome als die untersuchten Krankheiten innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom bei situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit heilender Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit heilender Absicht behandelt)
11. Unkontrollierter Bluthochdruck.
12. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung.
13. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden, das Studienmedikament zu erhalten, beeinträchtigen könnte.
14. Proteinurie (≥2g/24h)
15. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand schließen das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Einhaltung des Studienprotokolls aus.
16. Personen mit einer Vorgeschichte oder aktuellen ZNS-Metastasen. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit unbekanntem ZNS-Metastasenstatus und allen klinischen Anzeichen, die auf ZNS-Metastasen hinweisen, sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen mithilfe von CT- und/oder MRT-Scans ausgeschlossen werden.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Immungeschwächte Patienten, z.B. Patienten, die nachweislich serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden.
19. Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Personen mit Diabetes mellitus Typ I, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keiner systemischen Behandlung bedürfen. Im Zweifelsfall wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den medizinischen Monitor zu konsultieren.
20. Probanden mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
21. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die Kostimulation oder den Checkpoint von T-Zellen abzielt Wege.
22. Alle Toxizitäten, die auf eine frühere Krebstherapie zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Hörverlust, Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4.03) oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
23. > Periphere Neuropathie Grad 1 gemäß CTCAE Version 4.03
24. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
25. Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte
26. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
27. Patient, der durch Gerichtsbeschluss oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig in eine Anstalt eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie das Wesen, die Bedeutung und die Auswirkungen der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].