Imunoterapie nivolumabem v kombinaci s lenvatinibem u pokročilého stadia hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas.

2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let

   *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazeni do studie nezávisle na pohlaví.

3. Neresekabilní, multinodulární tumor, nevhodný pro resekci nebo lokální ablaci
4. Histologicky potvrzená diagnóza hepatocelulárního karcinomu
5. Má klasifikační skóre Child-Pugh ≤ 6 pro hodnocenou funkci jater během 7 dnů před přidělením (Příloha 4: Child-Pugh skóre)
6. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECIST 1.1 se spirálním CT skenem nebo MRI.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin včetně následujících:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 /ul, krevní destičky ≥ 70 000 /ul;
   • Celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl horní normální hranice;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x horní normální hranice;
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,25;
   • albumin > 30 g/dl;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x horní normální limit NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)
10. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie. Ženy nesmí kojit.

11. Pokud má pacient souběžnou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), splňuje následující kritéria:

    • Pacienti s infekcí HBV nebo HCV by měli být během účasti ve studii sledováni na virové hladiny.
    • Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou HBV DNA by měli mít HBV DNA < 100 IU/ml a měli by být léčeni podle místních pokynů pro léčbu.

    Kontrolovaným (léčeným) subjektům s hepatitidou B bude povoleno, pokud zahájili léčbu nejpozději v okamžiku zařazení do studie a léčba bude pokračovat během účasti ve studii a po dobu ≥ 6 měsíců po ukončení léčby studie.

    - HCV pacienti s pokročilým HCC většinou nejsou léčeni pro svou HCV infekci. Pacienti léčení pro HCV jsou však považováni za vhodné pro zařazení, pokud byla antivirová terapie dokončena ≥ 30 dní před prvním podáním studovaného léku.

12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
13. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů. Terminální poločas nivolumabu je přibližně 25 dní. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu přibližně 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil 5 poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 90 dnů (trvání obratu spermií) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů. Terminální poločas nivolumabu je přibližně 25 dní. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu přibližně 7 měsíců (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil 5 poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku. Kromě toho musí být muži během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová terapie v 1. linii.

2. Pacienti na seznamu transplantovaných jater nebo s pokročilým onemocněním jater, jak je definováno níže:

   • Encefalopatie
   • Neléčitelný ascites.
3. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
4. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
5. Lokální terapie probíhající nebo dokončené < 4 týdny před základním skenováním.
6. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku, s výjimkou trombózy segmentální portální žíly.
7. Předchozí systémová protinádorová chemoterapie, radioterapie podávaná <4 týdny před vstupem do studie, endokrinní nebo imunoterapie nebo použití jiných zkoumaných látek.
8. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
9. Velká operace do 4 týdnů od zahájení studie. Pacienti se musí zotavit z následků velkého chirurgického zákroku.
10. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
11. Nekontrolovaná hypertenze.
12. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.
13. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním studovaného léku nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu přijímat studovaný lék.
14. Proteinurie (≥2g/24h)
15. Psychiatrické poruchy nebo změněný duševní stav znemožňující pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dodržování protokolu studie.
16. Subjekty s anamnézou nebo současnými metastázami do CNS. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s neznámým metastatickým stavem CNS a jakýmikoli klinickými příznaky svědčícími pro metastázy do CNS jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do CNS vyloučeny pomocí CT a/nebo MRI skenů.
17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
19. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podpisem informovaného souhlasu konzultován lékař.
20. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
21. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty.
22. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než ztráta sluchu, alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4.03) nebo na výchozí hodnotu.
23. > Periferní neuropatie 1. stupně podle CTCAE verze 4.03
24. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před zařazením.
25. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na studované léky nebo jakoukoli složku produktů
26. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
27. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
28. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].