Imunoterapia com Nivolumab em Combinação com Lenvatinib para Carcinoma Hepatocelular em Estágio Avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito totalmente informado.

2. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade

   *Não há dados que indiquem distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.

3. Tumor multinodular irressecável, não elegível para ressecção ou ablação local
4. Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma hepatocelular
5. Tem uma classificação de classificação de Child-Pugh ≤ 6 para função hepática avaliada dentro de 7 dias antes da alocação (Apêndice 4: Pontuação de Child-Pugh)
6. Pelo menos um local mensurável da doença conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

9. Medula óssea adequada, função hepática e renal, incluindo o seguinte:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 /µL, plaquetas ≥70.000 /µL;
   • Bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL limite superior da normalidade;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superior da normalidade;
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤1,25;
   • Albumina ≥ 30 g/dL;
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite normal superior OU depuração de creatinina medida ou calculada (de acordo com Cockcroft-Gault) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)
10. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo. As mulheres não devem estar amamentando.

11. Se o paciente tiver infecção concomitante pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV), atende aos seguintes critérios:

    • Pacientes com infecção por HBV ou HCV devem ser monitorados quanto aos níveis virais durante a participação no estudo.
    • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B detectável (HBsAg) ou HBV DNA detectável devem ter HBV DNA < 100 UI/ml e devem ser tratados de acordo com as diretrizes locais de tratamento.

    Indivíduos com hepatite B controlados (tratados) serão permitidos se iniciarem o tratamento no momento da inscrição no estudo o mais tardar e o tratamento for continuado durante a participação no estudo e por ≥ 6 meses após o término do tratamento do estudo.

    - Pacientes com HCV com HCC avançado geralmente não são tratados para sua infecção por HCV. No entanto, os pacientes tratados para HCV são considerados adequados para inclusão se a terapia antiviral tiver sido concluída ≥ 30 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo.

12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas hospitalares para tratamento e consultas de acompanhamento e exames agendados.
13. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por 5 meias-vidas. A meia-vida terminal do nivolumab é de aproximadamente 25 dias. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por aproximadamente 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento em investigação.
14. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para que o medicamento experimental passe por 5 meias-vidas. A meia-vida terminal do nivolumab é de aproximadamente 25 dias. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por aproximadamente 7 meses (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia no cenário de primeira linha.

2. Pacientes em lista de transplante de fígado ou com doença hepática avançada, conforme definido abaixo:

   • Encefalopatia
   • Ascite Intratável.
3. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
4. Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea.
5. Terapias locais em andamento ou concluídas <4 semanas antes da varredura de linha de base.
6. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de trombose de uma veia porta segmentar.
7. Quimioterapia anticancerígena sistêmica prévia, radioterapia administrada <4 semanas antes da entrada no estudo, imunoterapia ou endócrina ou uso de outros agentes em investigação.
8. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de uma cirurgia de grande porte.
10. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da inclusão, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
11. Hipertensão não controlada.
12. Doença cardiovascular clinicamente significativa.
13. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber o medicamento do estudo.
14. Proteinúria (≥2g/24h)
15. Distúrbios psiquiátricos ou estado mental alterado impedindo a compreensão do processo de consentimento informado e/ou conformidade com o protocolo do estudo.
16. Indivíduos com histórico ou metástases atuais no SNC. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com estado metastático do SNC desconhecido e quaisquer sinais clínicos indicativos de metástases do SNC são elegíveis se as metástases do SNC forem excluídas usando tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética.
17. Mulheres grávidas ou lactantes.
18. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de dúvida, recomenda-se que o monitor médico seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
20. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
21. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos.
22. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto perda auditiva, alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE versão 4.03) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
23. > Neuropatia periférica de grau 1 de acordo com CTCAE versão 4.03
24. Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição.
25. Histórico de alergia ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer constituinte dos produtos
26. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
27. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
28. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].