Immunoterapia niwolumabem w skojarzeniu z lenwatynibem w zaawansowanym stadium raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda.

2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat

   *Brak danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.

3. Nieoperacyjny, wieloguzkowy guz, niekwalifikujący się do resekcji lub miejscowej ablacji
4. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego
5. Ma wynik w klasyfikacji Child-Pugh ≤ 6 dla ocenianej czynności wątroby w ciągu 7 dni przed przydziałem (Załącznik 4: Wynik Child-Pugh)
6. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, w tym:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 /µl, płytki krwi ≥70 000 /µl;
   • bilirubina całkowita ≤ 3,0 mg/dl górna granica normy;
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy;
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,25;
   • Albumina ≥ 30 g/dl;
   • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zgodnie z Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania. Kobiety nie mogą karmić piersią.

11. Jeśli pacjent ma współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), spełnia następujące kryteria:

    • Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV powinni być monitorowani pod kątem poziomu wirusa podczas udziału w badaniu.
    • Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wykrywalnym DNA HBV powinni mieć DNA HBV < 100 j.m./ml i powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

    Kontrolowani (leczeni) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczeni, jeśli rozpoczęli leczenie najpóźniej w momencie włączenia do badania, a leczenie jest kontynuowane podczas udziału w badaniu i przez ≥ 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.

    - Pacjenci HCV z zaawansowanym HCC w większości nie są leczeni z powodu zakażenia HCV. Jednak pacjentów leczonych z powodu HCV uważa się za odpowiednich do włączenia, jeśli terapia przeciwwirusowa została zakończona ≥ 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.

12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym wizyt w szpitalu w celu leczenia oraz zaplanowanych wizyt kontrolnych i badań.
13. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie się do instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez 5 okresów półtrwania. Końcowy okres półtrwania niwolumabu wynosi około 25 dni. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez około 5 miesięcy (30 dni plus czas potrzebny do przejścia przez niwolumab 5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
14. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez 5 okresów półtrwania. Końcowy okres półtrwania niwolumabu wynosi około 25 dni. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez około 7 miesięcy (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez 5 okresów półtrwania) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Ponadto mężczyźni muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia systemowa w ramach pierwszego rzutu.

2. Pacjenci znajdujący się na liście do przeszczepienia wątroby lub z zaawansowaną chorobą wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   • Encefalopatia
   • Nieuleczalne wodobrzusze.
3. Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
4. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
5. Trwające lub zakończone terapie miejscowe na mniej niż 4 tygodnie przed badaniem wyjściowym.
6. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
7. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia przeciwnowotworowa, radioterapia stosowana <4 tygodnie przed włączeniem do badania, hormonoterapia lub immunoterapia lub stosowanie innych badanych leków.
8. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
9. Duża operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków poważnej operacji.
10. Nowotwory inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwane 5-letnie OS > 90%), leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak w situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)
11. Niekontrolowane nadciśnienie.
12. Klinicznie istotna choroba układu krążenia.
13. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność uczestnika do przyjmowania badanego leku.
14. Białkomocz (≥2g/24h)
15. Zaburzenia psychiczne lub zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu świadomej zgody i/lub przestrzeganie protokołu badania.
16. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie lub obecnie. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z nieznanym statusem przerzutów do OUN i wszelkimi objawami klinicznymi wskazującymi na przerzuty do OUN kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są wykluczone za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
19. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą się zapisać. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z monitorem medycznym przed podpisaniem świadomej zgody.
20. Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
21. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub punkt kontrolny ścieżki.
22. Wszystkie toksyczności przypisywane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż utrata słuchu, łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4.03) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
23. > Neuropatia obwodowa stopnia 1 według CTCAE wersja 4.03
24. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem.
25. Historia alergii lub nadwrażliwości na badane leki lub jakikolwiek składnik produktów
26. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
27. Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano
28. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą sformułować racjonalnego zamiaru w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].