進行性固形腫瘍患者における DNA 損傷応答、血管新生、およびプログラム死リガンド 1 の阻害剤に関するバスケット併用研究 (DAPPER)

包含基準:

• 署名済みのインフォームド コンセント
• 18歳以上
• エコグ 0-1
• 組織学的/細胞学的に記録された、局所進行性または転移性ミスマッチ修復能を有する結腸直腸癌 (MMRp-CRC)、膵臓腺癌 (PA)、または平滑筋肉腫 (LMS) で、不治であり、(a) 以前の標準治療に失敗した、( b) 標準的な治療法が存在しない、または (c) 標準的な治療法が被験者および担当医師によって適切であると見なされていない
• 許容される：以前の免疫腫瘍療法、進行性または転移性疾患に対する以前の全身療法の数に最大制限なし。 免疫腫瘍学を含む以前のすべての抗腫瘍全身療法には、4週間のウォッシュアウト期間が必要です。 試験登録前に使用された以前の抗腫瘍性全身治療の数に制限はありません
• -腫瘍生検に修正可能な腫瘍部位が少なくとも1つある必要があります
• 新たに得られたコアまたは腫瘍病変の切除生検からの組織を喜んで提供します。 新たに採取されたものは、1 日目の治療開始の 4 週間前 (28 日) までに採取された標本として定義されます。新たに採取されたサンプルを提供できない被験者は、この研究の対象外になります。 生検の日および研究の開始日から生後 6 か月以内で、介入治療を受けていないアーカイブ組織を利用できる被験者も、このサンプルを提出するように求められますが、それでも前処理を受ける必要があります。生検。
• -相関バイオマーカー研究のためにアーカイブ腫瘍組織を提供することに同意する
• -CTまたはMRIスキャンで測定可能なRECISTv1.1の腫瘍部位が少なくとも1つある必要があります。 以前に照射された病変は、病変が明確に定義され、測定可能であり、放射線療法後の進行の客観的な証拠がある場合、標的病変と見なすことができます。 生検病変は標的病変と同じであってはならない
• -提案された最初の投与日から16週間以上の平均余命
• -出産の可能性のある女性被験者は、治験薬治療を開始する前に、研究者によって検証された2つの陰性妊娠検査を受ける必要があります。その後の各サイクルの治療。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 デュルバルマブ、オラパリブ、またはセジラニブの最終投与後に妊娠検査に同意する必要があります。 これは、被験者が異性との接触を完全に控えている場合でも適用されます。
• 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、デュルバルマブ、オラパリブまたはセジラニブを開始する 28 日前から真の禁欲または少なくとも 2 つの効果的な避妊方法を実践することに同意する必要があります。デュルバルマブ、オラパリブまたはセジラニブを投与し、治験薬の最終投与から 90 日間。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 彼らはまた、研究参加中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間、卵細胞の提供と授乳を控えなければなりません。
• -妊娠の可能性のある女性パートナーと性的に活発な非避妊男性は、治験薬の最終用量を受け取ってから1日目から90日後まで、少なくとも2つの効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 さらに、治験薬の最終投与後90日間は精子提供を控えなければなりません。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
• -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
• 甲状腺機能が適切に制御されており、甲状腺機能障害の症状がない。 正常な遊離 T3 および遊離 T4 を伴う甲状腺刺激ホルモン (TSH) の上昇は許可されます。 -甲状腺補充療法を受けている被験者は許可されています

• 患者は、以下に定義するように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。 -被験者は、研究治療の28日前までに輸血を受けることはできません

  2.コホートA

• DDRおよびHRR（相同組換え修復）遺伝子の有無を伴うMMRp-CRC、PAまたはLMSの被験者は遡及的に評価されますが、適格基準ではありません。 オラパリブを含む以前のPARPの使用は除外されますが、他のDDR経路阻害剤は許可されます

  3.コホートB

• -以前の抗血管新生治療は許可されています。

除外基準:

1. すべてのコホート

   • -研究の計画および/または実施への関与、または現在の研究への以前の登録
   • -別の悪性腫瘍を有する被験者 治癒的に治療されていない限り、5年以上の疾患の証拠はありません：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒的に治療された子宮頸部のがん、上皮内乳管がん、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん。 限局性トリプルネガティブ乳がんの病歴を有する患者は、登録の 3 年以上前に補助化学療法を完了し、患者に再発性または転移性疾患がないことを条件に、適格となる可能性があります。

   • -未治療の中枢神経系（CNS）転移性疾患、軟髄膜疾患、または臍帯圧迫。 以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、安定していて、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、試験治療の少なくとも 14 日前にステロイドを使用していない場合に参加できます。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。 無症候性 CNS 転移の治療歴がある被験者は、以下の基準をすべて満たしている場合に適格です。

     • CNS以外の測定可能な疾患
     • テント上転移のみ許可
     • 頭蓋内出血歴なし
     • 中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としない;安定した用量の抗けいれん薬が許可される
     • -7日以内に定位放射線がない、または研究の1日前の14日以内に全脳放射線がない
     • -CNSに向けられた治療の完了とスクリーニングX線検査の間の中間的な進行の証拠はありません
   • -過去28日間または研究1日目の前の5半減期の間に治験薬を使用した別の臨床研究への参加。観察臨床研究または介入研究のフォローアップ期間への同時登録は許可されています
   • -研究治療前の最後の投与から4週間以内に全身化学療法、放射線療法を受けている被験者。

   • -何らかの理由でコルチコステロイドを受け取っている、または研究に参加する前の4週間の間に受け取っていた。 以下は、この基準の例外です。

     • 鼻腔内、吸入、局所、または局所ステロイド注射
     • プレドニゾンまたは同等の10 mg /日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
     • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド
   • -研究登録前の30日以内、または治験薬の30日以内に弱毒化生ワクチンの受領。 不活化ワクチンの接種は、主任研究者との相談によりいつでも許可されます
   • -研究の1日目の前28日以内の大手術、または以前の手術からまだ回復中。 -治験治療の初回投与の少なくとも24時間前に完了した場合、局所処置が許可されます

   • -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE v5.0グレード2以上。ただし、脱毛症、白斑、甲状腺機能低下症、および選択基準で定義された検査値を除く

     • -グレード2以上の神経障害を有する患者は、調査医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
     • -治験薬による治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある患者は、治験医師との相談後にのみ含めることができます
   • -以前の未解決のNCI CTCAE v5.0グレード> 1 irAEは、ホルモン補充で安定している慢性内分泌障害を除いて、以前の免疫療法剤を受けています。 グレード 2 または 3 の irAE を発症し、その後回復した被験者については、治験責任医師と話し合うことができます。
   • 自己免疫に基づくリウマチ性疾患または臨床的に重要な自己免疫疾患の診断。 全身治療を必要としない白斑、グレーブ病、または乾癬の被験者は除外されません。 -甲状腺サプリメントで甲状腺機能低下症の被験者は除外されません
   • 原発性免疫不全の病歴
   • -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植
   • -デュルバルマブ、オラパリブ、セジラニブまたは賦形剤に対する過敏症の病歴
   • 測定可能な平均値 QTcF > 470 ミリ秒 24 時間以内の安静時 3 通の ECG で、または安静時 ECG が制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態、または先天性または家族歴のある QT 症候群の患者を示している場合
   • -相対低血圧（<100 / 60 mm Hg）または臨床的に関連する起立性低血圧の被験者 20mm Hgを超える血圧の低下を含む

   • -制御不良の高血圧または安静時血圧の病歴 > 150/100 mmHg 降圧療法の安定したレジメンの有無

     ---適切に管理された血圧: 降圧療法の安定したレジメンの有無にかかわらず、収縮期血圧 ≤ 140 mmHg および拡張期血圧 ≤ 90 mmHg。

   • 左心室駆出率 < 機関のガイドラインによる正常 (LLN) の下限、または

     • アントラサイクリンによる以前または計画中の治療
     • トラスツズマブによる前治療
     • -以前の中央胸部放射線療法（RT）（治療量の電離放射線への心臓の曝露を含む）
     • -無作為化前の6〜12か月以内の心筋梗塞の病歴
     • その他の重大な心機能障害の既往歴
   • -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、または経口薬の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除
   • -治験薬を開始する前の1か月以内の腸閉塞の病歴
   • -経口投与された薬を飲み込むことができない被験者
   • -被験者は現在、IV水分補給または完全静脈栄養に依存していない可能性があります
   • 制御されていない発作のある被験者
   • -全身の抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬を必要とする活動性感染症
   • -重度または制御されていない全身性疾患、活動性感染症、活動性出血素因、または腎移植の証拠。これには、活動性結核、B型肝炎、C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス、免疫不全患者、または禁止されている精神障害を有することが知られている対象が含まれます。インフォームドコンセントを得る。 結核を適切に治療した被験者は、主任研究員との話し合いに基づいて登録することができます。 -以前にB型およびC型肝炎を患っており、キャリアではない、または抗ウイルス薬で治癒した被験者は適格です
   • -妊娠中、授乳中の女性、または効果的な避妊方法を採用していない生殖能力のある男性または女性の対象
   • -登録前6か月以内の心筋梗塞の病歴
   • -登録前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
   • 心不全クラス III または IV
   • -抗不整脈薬の同時使用を必要とする現在の不整脈
   • -登録前3年以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴、または登録時の高血圧の管理が不十分
   • -臨床的に重要な末梢血管疾患または腹部大動脈瘤（> 5 cm）または大動脈解離。 直径が 4 cm 以上の腹部大動脈瘤の既往歴がある場合は、次のすべてを満たす必要があります。被験者は動脈瘤の無症候性でなければなりません。このプロトコルで定義されているように、血圧を十分に制御する必要があります
   • -無作為化前の6か月以内の不安定狭心症
   • -喀血または登録前の過去1か月以内の重大な出血の履歴
   • 中枢性肺病変のキャビテーションの存在
   • -登録前3か月以内の腹部瘻、腹腔内膿瘍、または消化管穿孔の病歴
   • 被験者は、出血素因または凝固障害の病歴がない場合があります。 以前の血栓塞栓イベントに対する治療的抗凝固療法は許可されていますが、PI と話し合う必要があります。 -抗血小板薬を含む2つ以上の抗血栓薬を必要とする被験者は除外されます
   • -研究治療の評価または被験者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。
   • -非自発的に投獄された、または自発的に同意を提供できない、またはプロトコル手順を遵守できない被験者
   • -Hgb > 100 g/L または血小板 > 100 x 109/L を維持するために、研究登録前の 28 日以内に輸血が必要な被験者。 -研究への参加前の過去120日間の全血輸血は許容されますが、治療の28日前を除きます

2. コホートA（オラパリブ、デュルバルマブ）

   • -既知の強力なCYP3A阻害剤または中程度のCYP3A阻害剤の併用。 -研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は2週間です
   • -既知の強力または中程度のCYP3Aインデューサーの併用。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です
   • 臨床的に示される場合、被験者は、末梢血塗抹標本または骨髄生検で骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病を示唆する特徴を持たない可能性があります。

3. コホートB（セジラニブ、デュルバルマブ）

   • -セジラニブを開始する前の28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷
   • -既知の強力なシトクロム（CYP）3A阻害剤または中程度のCYP3A阻害剤の併用。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、強力な阻害剤の場合は2週間、中程度の阻害剤の場合は少なくとも1週間です
   • -既知の強力なCYP3A誘導剤または中程度のCYP3A誘導剤の併用。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールでは5週間、その他の薬剤では4週間です