Basket-Kombinationsstudie von Inhibitoren der DNA-Schadensreaktion, Angiogenese und des programmierten Todesliganden 1 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (DAPPER)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter ≥18
• ECOG 0-1
• Histologisch/zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mismatch-Reparatur-kompetentes Kolorektalkarzinom (MMRp-CRC), Pankreas-Adenokarzinom (PA) oder Leiomyosarkom (LMS), das unheilbar ist und entweder (a) eine vorherige Standardtherapie nicht bestanden hat, ( b) für die es keine Standardtherapie gibt oder (c) die Standardtherapie vom Patienten und behandelnden Arzt als nicht angemessen erachtet wird
• Zulässig: vorangegangene immunonkologische Therapie, keine maximale Begrenzung der Anzahl vorangegangener systemischer Therapielinien bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Alle vorherigen antineoplastischen systemischen Therapien, einschließlich der Immunonkologie, müssen eine 4-wöchige Auswaschphase haben. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl früherer antineoplastischer systemischer Behandlungen, die vor der Aufnahme in die Studie angewendet wurden
• Muss mindestens 1 Tumorstelle haben, die für eine Tumorbiopsie geeignet ist
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 4 Wochen (28 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde. Probanden, für die keine neu erhaltenen Proben bereitgestellt werden können, sind für diese Studie nicht geeignet. Probanden, die Archivgewebe zur Verfügung haben, das nicht älter als 6 Monate ist und ab dem Tag der Biopsie und dem Beginn der Studie keine dazwischen liegenden Therapien erhalten hat, werden ebenfalls aufgefordert, diese Probe ebenfalls einzureichen, müssen sich aber dennoch einer Vorbehandlung unterziehen Biopsie.
• Zustimmung zur Bereitstellung von archiviertem Tumorgewebe für korrelative Biomarkerstudien
• Muss mindestens 1 Tumorstelle haben, die RECISTv1.1 durch CT- oder MRT-Scan messbar ist. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert und messbar ist und es objektive Hinweise auf eine Progression nach Strahlentherapie gibt. Die Biopsieläsion darf nicht mit der Zielläsion identisch sein
• Lebenserwartung ≥ 16 Wochen ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn einer Behandlung mit dem Prüfpräparat zwei negative Schwangerschaftstests haben, die vom Prüfarzt verifiziert wurden: Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest in Zyklus 1, Tag 1 vor der Behandlung und bestätigt vor jedem weiteren Behandlungszyklus. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Sie müssen einem Schwangerschaftstest nach der letzten Dosis von Durvalumab, Olaparib oder Cediranib zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person völlige Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Durvalumab, Olaparib oder Cediranib echte Abstinenz oder mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, und zustimmen, diese Vorsichtsmaßnahmen während der Einnahme fortzusetzen Durvalumab, Olaparib oder Cediranib und für 90 Tage nach der letzten Dosis des/der Prüfpräparate(s). Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sie müssen außerdem während der Studienteilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des/der Prüfpräparate/s auf Eizellenspende und Stillen verzichten.
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des/der Prüfpräparate(s) mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Darüber hinaus müssen sie 90 Tage lang nach der letzten Dosis des/der Prüfprodukt(e) auf Samenspenden verzichten. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung. Erhöhtes Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) mit normalem freiem T3 und freiem T4 sind erlaubt; Patienten mit Schilddrüsenersatztherapie sind erlaubt

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert. Die Probanden dürfen keine Bluttransfusionen mehr als 28 Tage vor der Studienbehandlung erhalten haben

  2.Kohorte A

• Patienten mit MMRp-CRC, PA oder LMS mit Vorhandensein oder Fehlen von DDR- und HRR-Genen (homologe Rekombinationsreparatur) werden rückwirkend bewertet, sind jedoch kein Eignungskriterium. Die vorherige Anwendung von PARP, einschließlich Olaparib, ist ausgeschlossen, aber andere DDR-Signalweg-Inhibitoren sind erlaubt

  3. Kohorte B

• Eine vorherige antiangiogene Behandlung ist erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Alle Kohorten

   • Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie oder frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
   • Probanden mit einer anderen Malignität, es sei denn, sie werden kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Karzinom in situ, Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom. Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs in der Anamnese können in Frage kommen, sofern sie ihre adjuvante Chemotherapie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen haben und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt

   • Unbehandelte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind, keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen und mindestens 14 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwenden. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird. Probanden mit einer Vorgeschichte behandelter asymptomatischer ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

     • Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
     • Nur supratentorielle Metastasen erlaubt
     • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen
     • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt
     • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Studie
     • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der radiologischen Screening-Studie
   • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor Studientag 1. Die gleichzeitige Aufnahme in eine klinische Beobachtungsstudie oder den Nachbeobachtungszeitraum einer Interventionsstudie ist zulässig
   • Probanden, die innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten.

   • Erhalt oder Erhalt von Kortikosteroiden in den vier Wochen vor Studienbeginn aus irgendeinem Grund. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

     • Intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen
     • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
     • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen
   • Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Prüfprodukten. Die Impfung mit einem Totimpfstoff ist nach Rücksprache mit dem Studienleiter jederzeit zulässig
   • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studie oder sich noch von einer früheren Operation erholt. Lokale Eingriffe sind zulässig, wenn sie mindestens 24 Stunden vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sind

   • Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, Hypothyreose und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

     • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
     • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit dem Prüfprodukt verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
   • Jeder frühere ungelöste NCI CTCAE v5.0 Grad > 1 irAE während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum, mit Ausnahme einer chronischen Endokrinopathie, die bei Hormonersatz stabil ist. Patienten, die ein irAE Grad 2 oder 3 entwickelt haben, das inzwischen abgeklungen ist, können mit dem Hauptprüfarzt besprochen werden.
   • Diagnose einer autoimmunbasierten rheumatologischen Erkrankung oder klinisch signifikanter Autoimmunerkrankungen. Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen, sind nicht ausgeschlossen. Personen mit Hypothyreose auf Schilddrüsenpräparaten sind nicht ausgeschlossen
   • Geschichte der primären Immunschwäche
   • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation
   • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Olaparib, Cediranib oder einen der sonstigen Bestandteile
   • Messbarer Mittelwert QTcF > 470 ms im Ruhe-EKG in dreifacher Ausfertigung innerhalb von 24 Stunden oder wenn das Ruhe-EKG auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist oder bei Patienten mit angeborenem oder familiärem Long-QT-Syndrom
   • Patienten mit relativer Hypotonie (< 100/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg

   • Anamnestisch schlecht kontrollierte Hypertonie oder Ruheblutdruck > 150/100 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie

     ---Angemessen kontrollierter Blutdruck: systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen antihypertensiven Therapie.

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < untere Grenze des Normalwerts (LLN) gemäß institutionellen Richtlinien, oder

     • Vorherige oder geplante Behandlung mit Anthrazyklinen
     • Vorbehandlung mit Trastuzumab
     • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich Exposition des Herzens gegenüber therapeutischen Dosen ionisierender RT
     • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 bis 12 Monaten vor der Randomisierung
     • Vorgeschichte anderer signifikanter eingeschränkter Herzfunktion
   • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption oraler Arzneimittel ausschließen würden
   • Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation
   • Personen, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können
   • Die Probanden sind derzeit möglicherweise nicht von IV-Hydratation oder vollständiger parenteraler Ernährung abhängig
   • Personen mit unkontrollierten Anfällen
   • Aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente erfordert
   • Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsdiathesen oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an aktiver Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus leiden, immungeschwächte Patienten oder Patienten mit einer psychiatrischen Störung, die dies verbietet informierte Einwilligung einholen. Probanden, die eine angemessen behandelte Tuberkulose hatten, können nach Rücksprache mit den Hauptprüfärzten aufgenommen werden. Probanden, die zuvor Hepatitis B und C hatten und keine Träger sind oder mit Virostatika geheilt wurden, sind teilnahmeberechtigt
   • Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
   • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
   • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
   • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV
   • Aktuelle Herzrhythmusstörungen, die die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika erfordern
   • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Jahren vor der Registrierung oder schlecht kontrollierter Hypertonie zum Zeitpunkt der Registrierung
   • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder abdominales Aortenaneurysma (> 5 cm) oder Aortendissektion. Wenn in der Anamnese ein abdominales Aortenaneurysma mit einem Durchmesser von ≥ 4 cm bekannt ist, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllt sein: Ein Ultraschall innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung ist erforderlich, um zu dokumentieren, dass es ≤ 5 cm beträgt; die Probanden müssen vom Aneurysma asymptomatisch sein; Der Blutdruck muss, wie in diesem Protokoll definiert, gut kontrolliert werden
   • Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
   • Vorgeschichte von Hämoptysen oder signifikanten Blutungen innerhalb der letzten 1 Monat vor der Einschreibung
   • Vorhandensein von Kavitation der zentralen Lungenläsion
   • Vorgeschichte von Bauchfistel, intraabdominellem Abszess oder Magen-Darm-Perforation innerhalb der 3 Monate vor der Einschreibung
   • Die Probanden haben möglicherweise keine Blutungsdiathese oder Koagulopathie in der Vorgeschichte. Eine therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist erlaubt, muss aber mit dem PI besprochen werden. Patienten, die zwei oder mehr Antithrombosemittel benötigen, einschließlich Thrombozytenaggregationshemmern, werden ausgeschlossen
   • Jeder Zustand, der die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Probandensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
   • Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind oder nicht in der Lage sind, freiwillig ihre Einwilligung zu erteilen oder die Protokollverfahren nicht einhalten können
   • Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt eine Bluttransfusion benötigen, um Hgb > 100 g/L oder Blutplättchen > 100 x 109/L aufrechtzuerhalten. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie sind akzeptabel, außerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung

2. Kohorte A (Olaparib, Durvalumab)

   • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer oder mäßiger CYP3A-Hemmer. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen
   • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
   • Falls klinisch indiziert, weisen Patienten im peripheren Blutausstrich oder in der Knochenmarkbiopsie möglicherweise keine Merkmale auf, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie hindeuten.

3. Kohorte B (Cediranib, Durvalumab)

   • Ein größerer chirurgischer Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib
   • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom (CYP) 3A-Hemmer oder mäßiger CYP3A-Hemmer. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlungen beträgt 2 Wochen für starke Inhibitoren und mindestens 1 Woche für mäßige Inhibitoren
   • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren oder mäßiger CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlungen beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 4 Wochen für andere Wirkstoffe