Estudio de combinación de canasta de inhibidores de la respuesta al daño del ADN, angiogénesis y ligando 1 de muerte programada en pacientes con tumores sólidos avanzados (DAPPER)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado
• Edad ≥18
• ECOG 0-1
• Tiene cáncer colorrectal (MMRp-CRC), adenocarcinoma pancreático (PA) o leiomiosarcoma (LMS) que es incurable y tiene (a) falla en la terapia estándar previa, documentado histológicamente/citológicamente, localmente avanzado o metastásico que no funciona bien en la reparación de desajustes, ( b) para los cuales no existe una terapia estándar, o (c) la terapia estándar no se considera apropiada por el sujeto y el médico tratante
• Permitido: terapia inmunooncológica previa, sin límite máximo para la cantidad de líneas previas de terapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica. Todo tratamiento sistémico antineoplásico anterior, incluida la inmunooncología, debe tener un período de lavado de 4 semanas. No hay límite para la cantidad de tratamientos sistémicos antineoplásicos anteriores utilizados antes de la inscripción en el ensayo.
• Debe tener al menos 1 sitio de tumor que sea modificable para la biopsia del tumor
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 4 semanas (28 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Los sujetos para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas no serán elegibles para este estudio. A los sujetos que tengan tejido de archivo disponible, con una antigüedad no mayor a 6 meses y sin terapias intermedias desde el día de la biopsia y el inicio del estudio, también se les solicitará que envíen esta muestra, pero aún deben someterse a un pretratamiento. biopsia.
• Consentimiento para proporcionar tejido tumoral de archivo para estudios de biomarcadores correlativos
• Debe tener al menos 1 sitio de tumor que sea RECISTv1.1 medible por tomografía computarizada o resonancia magnética. Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si la lesión está bien definida, es medible y existe evidencia objetiva de progresión después de la radioterapia. La lesión de la biopsia no puede ser la misma que la lesión objetivo.
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas a partir de la fecha de la primera dosis propuesta
• Las mujeres en edad fértil deben tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar cualquier terapia con productos en investigación: prueba de embarazo en suero en la selección y prueba de embarazo en suero u orina negativa en el ciclo 1, día 1 antes del tratamiento, y confirmada antes de cada ciclo subsiguiente de tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Deben aceptar la prueba de embarazo después de la última dosis de durvalumab, olaparib o cediranib. Esto se aplica incluso si el sujeto practica la abstinencia total del contacto heterosexual.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar practicar una verdadera abstinencia o al menos dos métodos anticonceptivos efectivos desde 28 días antes de comenzar con durvalumab, olaparib o cediranib, y aceptar seguir usando dichas precauciones mientras toman durvalumab, olaparib o cediranib y durante los 90 días siguientes a la última dosis de los productos en investigación. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos y amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la dosis final de los productos en investigación.
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos desde el día 1 hasta los 90 días posteriores a la recepción de la dosis final de los productos en investigación. Además, deben abstenerse de donar esperma durante los 90 días posteriores a la dosis final de los productos en investigación. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea. Se permiten niveles elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) con T3 libre y T4 libre normales; sujetos en terapia de reemplazo de tiroides están permitidos

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación. No se permite que los sujetos hayan recibido una transfusión de sangre más de 28 días antes del tratamiento del estudio.

  2.Cohorte A

• Los sujetos con MMRp-CRC, PA o LMS con presencia o ausencia de genes DDR y HRR (reparación de recombinación homóloga) serán evaluados retrospectivamente, pero no es un criterio de elegibilidad. Se excluye el uso previo de PARP, incluido olaparib, pero se permiten otros inhibidores de la vía DDR

  3. Cohorte B

• Se permite el tratamiento antiangiogénico previo.

Criterio de exclusión:

1. Todas las cohortes

   • Participación en la planificación y/o realización del estudio o inscripción previa en el presente estudio
   • Sujetos con otra neoplasia maligna, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ, carcinoma de endometrio de grado 1 en estadio 1. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.

   • Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada, enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no estén usando esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. Los sujetos con antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

     • Enfermedad medible fuera del SNC
     • Solo se permiten metástasis supratentoriales
     • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal
     • No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida
     • Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
     • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
   • Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días o 5 semividas antes del día 1 del estudio. Se permite la inscripción simultánea en un estudio clínico observacional o el período de seguimiento de un estudio de intervención.
   • Sujetos que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia, dentro de las 4 semanas desde la última dosis antes del tratamiento del estudio.

   • Recibir o haber recibido durante las cuatro semanas anteriores al ingreso al estudio, corticosteroides por cualquier motivo. Son excepciones a este criterio las siguientes:

     • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides
     • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
     • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad
   • Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a los productos en investigación. Se permite la vacunación con una vacuna muerta en cualquier momento previa consulta con el investigador principal.
   • Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio o aún recuperándose de una cirugía anterior. Los procedimientos locales están permitidos si se completan al menos 24 horas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   • Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo, hipotiroidismo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

     • Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
     • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con el producto de investigación pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Cualquier irAE anterior sin resolver de NCI CTCAE v5.0 Grado > 1 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, con excepción de la endocrinopatía crónica que es estable con el reemplazo hormonal. Los sujetos que desarrollaron irAE de grado 2 o 3 que ya se resolvieron pueden discutirse con el investigador principal.
   • Diagnóstico de enfermedad reumatológica de base autoinmune o trastornos autoinmunes clínicamente significativos. No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico. No se excluyen los sujetos con hipotiroidismo que toman suplementos tiroideos.
   • Historia de inmunodeficiencia primaria
   • Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical
   • Historia de hipersensibilidad a durvalumab, olaparib, cediranib o cualquier excipiente
   • Valor medio medible de QTcF > 470 mseg en un ECG triplicado en reposo dentro de un período de 24 horas, o si el ECG en reposo indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, o pacientes con antecedentes congénitos o familiares de síndrome de QT largo
   • Sujetos con hipotensión relativa (< 100/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg

   • Antecedentes de hipertensión mal controlada o presión arterial en reposo > 150/100 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de tratamiento antihipertensivo

     ---PA adecuadamente controlada: PA sistólica ≤ 140 mmHg y PA diastólica ≤ 90 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva.

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, o

     • Tratamiento previo o planificado con antraciclinas
     • Tratamiento previo con trastuzumab
     • Radioterapia (RT) torácica central previa, incluida la exposición del corazón a dosis terapéuticas de RT ionizante
     • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses anteriores a la aleatorización
     • Historial previo de otra función cardíaca significativamente deteriorada
   • Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de fármacos orales
   • Antecedentes de obstrucción intestinal en el mes anterior al inicio de los fármacos del estudio
   • Sujetos incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral
   • Los sujetos pueden no tener dependencia actual de hidratación IV o nutrición parenteral total
   • Sujetos con convulsiones no controladas
   • Infección activa que requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos o antivirales
   • Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier sujeto con tuberculosis activa, hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana, pacientes inmunocomprometidos o cualquier paciente con un trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado. Los sujetos que hayan tenido tuberculosis tratada adecuadamente pueden inscribirse previa discusión con los investigadores principales. Los sujetos que hayan tenido hepatitis B y C previa y no sean portadores, o hayan sido curados con antivirales, son elegibles
   • Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
   • Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al registro
   • Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al registro
   • Insuficiencia cardiaca clase III o IV
   • Arritmia cardíaca actual que requiere el uso concurrente de fármacos antiarrítmicos
   • Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 3 años anteriores al registro, o hipertensión mal controlada en el momento del registro
   • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o aneurisma de aorta abdominal (> 5 cm) o disección aórtica. En caso de antecedentes conocidos de aneurisma de aorta abdominal con ≥ 4 cm de diámetro, se deberá cumplir todo lo siguiente: se requerirá una ecografía en los últimos 6 meses previos al registro para documentar que es ≤ 5 cm; los sujetos deben estar asintomáticos por el aneurisma; la presión arterial debe estar bien controlada como se define en este protocolo
   • Angina inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización
   • Antecedentes de hemoptisis o cualquier sangrado significativo en el último mes antes de la inscripción
   • Presencia de cavitación de lesión pulmonar central
   • Antecedentes de fístula abdominal, absceso intraabdominal o perforación gastrointestinal, dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción
   • Los sujetos pueden no tener antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos, pero debe discutirse con el IP. Se excluirán los sujetos que requieran dos o más agentes antitrombóticos, incluidos los agentes antiplaquetarios.
   • Cualquier condición que pudiera interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
   • Sujetos que están encarcelados involuntariamente o no pueden dar su consentimiento voluntariamente o no pueden cumplir con los procedimientos del protocolo
   • Sujetos que requieren una transfusión de sangre dentro de los 28 días previos al ingreso al estudio para mantener Hgb > 100 g/L o plaquetas > 100 x 109/L. Se aceptan transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio, fuera de los 28 días antes del tratamiento

2. Cohorte A (olaparib, durvalumab)

   • Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A o inhibidores moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
   • Uso concomitante de inductores potentes o moderados conocidos de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
   • Si está clínicamente indicado, es posible que los sujetos no presenten características sugestivas de síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda en el frotis de sangre periférica o en la biopsia de médula ósea.

3. Cohorte B (cediranib, durvalumab)

   • Un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de cediranib
   • Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo (CYP) 3A o inhibidores moderados del CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 2 semanas para los inhibidores fuertes y de al menos 1 semana para los inhibidores moderados.
   • Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A o inductores moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 4 semanas para otros agentes.