Basket-combinatiestudie van remmers van DNA-schaderespons, angiogenese en geprogrammeerde dood Ligand 1 bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren (DAPPER)

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Leeftijd ≥18
• ECOG 0-1
• Histologisch/cytologisch gedocumenteerde, lokaal vergevorderde of gemetastaseerde mismatch-reparatieproficiënte colorectale kanker (MMRp-CRC), adenocarcinoom (PA) of leiomyosarcoom (LMS) van de alvleesklier hebben die ongeneeslijk is en waarbij (a) eerdere standaardtherapie niet heeft gewerkt, ( b) waarvoor geen standaardtherapie bestaat, of (c) standaardtherapie niet geschikt wordt geacht door de patiënt en de behandelend arts
• Toegestaan: eerdere immuno-oncologische therapie, geen maximale limiet voor het aantal eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Alle eerdere antineoplastische systemische therapieën, inclusief immuno-oncologie, moeten een wash-outperiode van 4 weken hebben. Er is geen limiet aan het aantal eerdere anti-neoplastische systemische behandelingen dat is gebruikt vóór deelname aan de studie
• Moet ten minste 1 tumorplaats hebben die geschikt is voor tumorbiopsie
• Wees bereid om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen. Proefpersonen van wie geen nieuw verkregen monster kan worden verstrekt, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek. Proefpersonen die archiefmateriaal beschikbaar hebben, niet ouder dan 6 maanden en zonder tussenliggende therapieën vanaf de dag van de biopsie en de start van het onderzoek, zullen ook worden verzocht om ook dit monster in te dienen, maar moeten nog steeds een voorbehandeling ondergaan biopsie.
• Toestemming om gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken voor correlatieve biomarkerstudies
• Moet ten minste 1 tumorlocatie hebben die RECISTv1.1 meetbaar is met CT- of MRI-scan. Een eerder bestraalde laesie kan worden beschouwd als een doellaesie als de laesie goed gedefinieerd en meetbaar is en er objectief bewijs is van progressie na radiotherapie. De biopsie-laesie kan niet dezelfde zijn als de doellaesie
• Levensverwachting ≥ 16 weken vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten twee negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker, voordat met een producttherapie wordt begonnen: serumzwangerschapstest bij screening en negatieve serum- of urinezwangerschapstest op cyclus 1, dag 1 voorafgaand aan de behandeling, en bevestigd voorafgaand aan de behandeling. elke volgende behandelingscyclus. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Zij moeten akkoord gaan met zwangerschapstesten na de laatste dosis durvalumab, olaparib of cediranib. Dit geldt zelfs als de proefpersoon volledige onthouding van heteroseksueel contact beoefent
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten ermee instemmen om echte onthouding of ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden toe te passen vanaf 28 dagen voorafgaand aan het starten met durvalumab, olaparib of cediranib, en ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken tijdens het gebruik van durvalumab, olaparib of cediranib en gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct(en). Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Ze moeten ook afzien van eiceldonatie en borstvoeding tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct(en).
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen om vanaf dag 1 tot en met 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksproduct(en) ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Bovendien moeten ze gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct(en) afzien van spermadonatie. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie. Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) met normaal vrij T3 en vrij T4 is toegestaan; proefpersonen op schildkliervervangende therapie zijn toegestaan

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd. Het is proefpersonen niet toegestaan ​​om meer dan 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling bloedtransfusie te hebben ontvangen

  2.Cohort A

• Proefpersonen met MMRp-CRC, PA of LMS met de aan- of afwezigheid van DDR- en HRR-genen (homologe recombinatiereparatie) zullen achteraf worden beoordeeld, maar dit is geen geschiktheidscriterium. Eerder PARP-gebruik, inclusief olaparib, is uitgesloten, maar andere DDR-pathway-remmers zijn toegestaan

  3. Cohort B

• Voorafgaande anti-angiogenesebehandeling is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Alle cohorten

   • Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie of eerdere deelname aan de huidige studie
   • Proefpersonen met een andere maligniteit tenzij curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ, stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte

   • Onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of compressie van het koord. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van behandelde asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

     • Meetbare ziekte buiten het CZS
     • Alleen supratentoriale metastasen zijn toegestaan
     • Geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding
     • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis toegestaan
     • Geen stereotactische straling binnen 7 dagen of volledige hersenstraling binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek
     • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
   • Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 28 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan studiedag 1. Gelijktijdige inschrijving in een observationele klinische studie of de follow-upperiode van een interventionele studie is toegestaan
   • Proefpersonen die systemische chemotherapie of radiotherapie kregen binnen 4 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

   • Om welke reden dan ook corticosteroïden ontvangen of gekregen hebben gedurende de vier weken voorafgaand aan het begin van de studie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

     • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke of lokale steroïde-injecties
     • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of equivalent
     • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties
   • Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na onderzoeksproducten. Vaccinatie met een gedood vaccin is te allen tijde toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker
   • Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van het onderzoek of nog herstellende van een eerdere operatie. Lokale procedures zijn toegestaan ​​als ze ten minste 24 uur vóór de toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid

   • Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo, hypothyreoïdie en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

     • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
     • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met het onderzoeksproduct, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
   • Elke eerdere onopgeloste NCI CTCAE v5.0 Graad > 1 irAE tijdens het ontvangen van een eerdere immunotherapie, met uitzondering van chronische endocrinopathie die stabiel is na hormoonvervanging. Proefpersonen die graad 2 of 3 irAE ontwikkelden die sindsdien zijn verdwenen, kunnen worden besproken met de hoofdonderzoeker.
   • Diagnose van op auto-immuun gebaseerde reumatologische ziekte of klinisch significante auto-immuunziekten. Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, worden niet uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie op schildkliersupplementen zijn niet uitgesloten
   • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
   • Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
   • Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, olaparib, cediranib of een van de hulpstoffen
   • Meetbare gemiddelde waarde QTcF > 470 msec op drievoudig ECG in rust binnen een periode van 24 uur, of als rust-ECG ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, of patiënten met een aangeboren of familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom
   • Proefpersonen met relatieve hypotensie (< 100/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mm Hg

   • Een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie of bloeddruk in rust > 150/100 mmHg in aanwezigheid of afwezigheid van een stabiel regime van antihypertensieve therapie

     ---Adequaat gecontroleerde bloeddruk: systolische bloeddruk ≤ 140 mmHg en diastolische bloeddruk ≤ 90 mmHg met of zonder een stabiel regime van antihypertensieve therapie.

   • Linkerventrikelejectiefractie < ondergrens van normaal (LLN) volgens de richtlijnen van de instelling, of

     • Voorafgaande of geplande behandeling met antracyclines
     • Voorafgaande behandeling met trastuzumab
     • Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief blootstelling van het hart aan therapeutische doses ioniserende RT
     • Geschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 tot 12 maanden voorafgaand aan randomisatie
     • Voorgeschiedenis van andere significante verminderde hartfunctie
   • Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van orale geneesmiddelen zou verhinderen
   • Geschiedenis van darmobstructie binnen 1 maand voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen
   • Onderwerpen die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken
   • Proefpersonen zijn momenteel mogelijk niet afhankelijk van intraveneuze hydratatie of totale parenterale voeding
   • Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
   • Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn
   • Elk bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, met inbegrip van personen waarvan bekend is dat ze actieve tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus hebben, immuungecompromitteerde patiënten of patiënten met een psychiatrische stoornis die verbiedt het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. Proefpersonen die adequaat zijn behandeld voor tuberculose kunnen worden ingeschreven na overleg met de hoofdonderzoekers. Personen die eerder hepatitis B en C hebben gehad en geen drager zijn, of zijn genezen met antivirale middelen, komen in aanmerking
   • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken
   • Geschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
   • Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
   • Hartfalen klasse III of IV
   • Huidige hartritmestoornissen die gelijktijdig gebruik van anti-aritmica vereisen
   • Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 jaar voorafgaand aan registratie, of slecht gecontroleerde hypertensie op het moment van registratie
   • Klinisch significante perifere vasculaire aandoening of abdominaal aorta-aneurysma (> 5 cm) of aortadissectie. Als een aneurysma van de abdominale aorta met een diameter van ≥ 4 cm bekend is, moet aan alle volgende voorwaarden worden voldaan: een echografie in de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie is vereist om te documenteren dat het ≤ 5 cm is; proefpersonen moeten asymptomatisch zijn van het aneurysma; de bloeddruk moet goed onder controle zijn zoals gedefinieerd in dit protocol
   • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
   • Geschiedenis van bloedspuwing of een significante bloeding in de laatste 1 maand voorafgaand aan inschrijving
   • Aanwezigheid van cavitatie van centrale longlaesie
   • Geschiedenis van abdominale fistel, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale perforatie, binnen de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
   • Proefpersonen hebben mogelijk geen voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie. Therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan, maar moet met de PI worden besproken. Proefpersonen die twee of meer antitrombotische middelen nodig hebben, waaronder antibloedplaatjesaggregatiemiddelen, zullen worden uitgesloten
   • Elke aandoening die de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.
   • Proefpersonen die onvrijwillig zijn opgesloten of niet in staat zijn vrijwillig toestemming te geven of zich niet kunnen houden aan de protocolprocedures
   • Proefpersonen die binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een bloedtransfusie nodig hebben om Hgb > 100 g/l of bloedplaatjes > 100 x 109/l te behouden. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn acceptabel, behalve 28 dagen voorafgaand aan de behandeling

2. Cohort A (olaparib, durvalumab)

   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken
   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
   • Indien klinisch geïndiceerd, hebben proefpersonen mogelijk geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie op een uitstrijkje van perifeer bloed of een beenmergbiopsie.

3. Cohort B (cediranib, durvalumab)

   • Een grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met cediranib
   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom (CYP) 3A-remmers of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandelingen is 2 weken voor sterke remmers en ten minste 1 week voor matige remmers.
   • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren of matige CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandelingen is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 4 weken voor andere middelen