Kurvkombinationsundersøgelse af hæmmere af DNA-skaderespons, angiogenese og programmeret dødsligand 1 hos patienter med avancerede solide tumorer (DAPPER)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke
• Alder ≥18
• ØKOG 0-1
• Har histologisk/cytologisk dokumenteret, lokalt avanceret eller metastatisk mismatch reparation dygtig kolorektal cancer (MMRp-CRC), pancreas adenocarcinom (PA) eller leiomyosarkom (LMS), der er uhelbredelig og har enten (a) mislykket tidligere standardbehandling, ( b) for hvilken der ikke findes standardterapi, eller (c) standardterapi anses ikke for passende af forsøgspersonen og den behandlende læge
• Tilladt: forudgående immunonkologisk terapi, ingen maksimal grænse for antallet af tidligere linjer med systemisk terapi for fremskreden eller metastatisk sygdom. Al tidligere anti-neoplastisk systemisk behandling, inklusive immunonkologi, skal have en udvaskningsperiode på 4 uger. Der er ingen grænse for antallet af tidligere anti-neoplastiske systemiske behandlinger, der er brugt før forsøgsregistrering
• Skal have mindst 1 tumorsted, der kan ændres til tumorbiopsi
• Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Nyopnået er defineret som en prøve, der er opnået op til 4 uger (28 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1. Forsøgspersoner, for hvilke der ikke kan leveres nyopnåede prøver, vil ikke være kvalificerede til denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der har arkivvæv tilgængeligt, ikke ældre end 6 måneder og uden mellemliggende terapier fra dagen for biopsien og påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, vil også blive bedt om også at indsende denne prøve, men er stadig forpligtet til at gennemgå en forbehandling biopsi.
• Samtykke til at levere arkivtumorvæv til korrelative biomarkørundersøgelser
• Skal have mindst 1 tumorsted, der er RECISTv1.1 målbart ved CT- eller MR-scanning. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er veldefineret, målbar, og der er objektiv evidens for progression efter strålebehandling. Biopsilæsionen kan ikke være den samme som mållæsionen
• Forventet levetid ≥ 16 uger fra den foreslåede første dosisdato
• Kvinde i den fødedygtige alder skal have to negative graviditetstests, som verificeret af investigator, før påbegyndelse af enhver forsøgsproduktbehandling: serumgraviditetstest ved screening og negativ serum- eller uringraviditetstest på cyklus 1, dag 1 før behandling, og bekræftet før hver efterfølgende behandlingscyklus. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. De skal acceptere en graviditetstest efter den sidste dosis af durvalumab, olaparib eller cediranib. Dette gælder, selvom faget praktiserer fuldstændig afholdenhed fra heteroseksuel kontakt
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller mindst to effektive præventionsmetoder fra 28 dage før start af durvalumab, olaparib eller cediranib, og acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler, mens de tager durvalumab, olaparib eller cediranib og i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt(er). Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. De skal også afstå fra ægcelledonation og amning under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsprodukt(er)
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge mindst to effektive præventionsmetoder fra dag 1 til 90 dage efter modtagelsen af ​​den endelige dosis af forsøgsprodukt(er). Derudover skal de afholde sig fra sæddonation i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsprodukt(er). Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion. Forhøjet thyreoideastimulerende hormon (TSH) med normal fri T3 og fri T4 er tilladt; forsøgspersoner i thyreoideasubstitutionsterapi er tilladt

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor. Forsøgspersoner må ikke have modtaget blodtransfusion mere end 28 dage før undersøgelsesbehandlingen

  2. Kohorte A

• Forsøgspersoner med MMRp-CRC, PA eller LMS med tilstedeværelse eller fravær af DDR- og HRR-gener (homolog rekombinationsreparation) vil blive evalueret retrospektivt, men det er ikke et berettigelseskriterium. Tidligere PARP-brug, inklusive olaparib, er udelukket, men andre DDR-pathway-hæmmere er tilladt

  3. Kohorte B

• Forudgående antiangiogene behandling er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Alle kohorter

   • Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
   • Individer med en anden malignitet, medmindre de er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ, Stadie 1, endometriekarcinom grad 1. Patienter med en historie med lokaliseret tredobbelt negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom

   • Ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 14 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet. Forsøgspersoner med en historie med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

     • Målbar sygdom uden for CNS
     • Kun supratentoriale metastaser tilladt
     • Ingen historie med intrakraniel blødning
     • Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt
     • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før dag 1 af undersøgelsen
     • Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse
   • Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage eller 5 halveringstider forud for undersøgelse Dag 1. Samtidig tilmelding til en observationel klinisk undersøgelse eller opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse er tilladt
   • Forsøgspersoner, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling, inden for 4 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen.

   • Modtagelse af, eller at have modtaget i løbet af de fire uger før studiestart, kortikosteroider uanset årsag. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

     • Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
     • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner
   • Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter forsøgsprodukter. Vaccination med en dræbt vaccine er tilladt til enhver tid med samråd med den primære efterforsker
   • Større operation inden for 28 dage før dag 1 af undersøgelsen eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation. Lokale procedurer er tilladt, hvis de udføres mindst 24 timer før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

   • Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo, hypothyroidisme og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

     • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
     • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med undersøgelsesproduktet, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
   • Enhver tidligere uafklaret NCI CTCAE v5.0 Grade > 1 irAE, mens du har modtaget et tidligere immunterapimiddel med undtagelse af kronisk endokrinopati, der er stabil ved hormonsubstitution. Forsøgspersoner, der udviklede Grad 2 eller 3 irAE, som siden er løst, kan diskuteres med Principal Investigator.
   • Diagnose af autoimmun-baseret reumatologisk sygdom eller klinisk signifikante autoimmune lidelser. Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, er ikke udelukket. Forsøgspersoner med hypothyroidisme på skjoldbruskkirteltilskud er ikke udelukket
   • Anamnese med primær immundefekt
   • Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
   • Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, olaparib, cediranib eller ethvert hjælpestof
   • Målbar gennemsnitsværdi QTcF > 470 msek ved tredobbelt hvile-EKG inden for en 24 timers periode, eller hvis hvile-EKG indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande eller patienter med medfødt eller familiehistorie med lang QT-syndrom
   • Personer med relativ hypotension (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mm Hg

   • En historie med dårligt kontrolleret hypertension eller hvileblodtryk > 150/100 mmHg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv behandling

     ---Tilstrækkeligt kontrolleret BP: systolisk BP ≤ 140 mmHg og diastolisk BP ≤ 90 mmHg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv terapi.

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < nedre normalgrænse (LLN) pr. institutionelle retningslinjer, eller

     • Forudgående eller planlagt behandling med antracykliner
     • Forudgående behandling med trastuzumab
     • Forudgående central thoraxstrålebehandling (RT), herunder eksponering af hjertet for terapeutiske doser af ioniserende RT
     • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder før randomisering
     • Tidligere anamnese med anden signifikant nedsat hjertefunktion
   • Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af orale lægemidler
   • Anamnese med tarmobstruktion inden for 1 måned før start af undersøgelsesmedicin
   • Forsøgspersoner ude af stand til at sluge oralt administreret medicin
   • Forsøgspersoner er muligvis ikke aktuelt afhængige af IV-hydrering eller total parenteral ernæring
   • Personer med ukontrollerede anfald
   • Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, svampedræbende eller antivirale lægemidler
   • Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, inklusive ethvert individ, der vides at have aktiv tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus, immunkompromitterede patienter eller patienter med en psykiatrisk lidelse, der forbyder indhente informeret samtykke. Forsøgspersoner, der har fået tilstrækkeligt behandlet tuberkulose, kan tilmeldes efter drøftelse med hovedforskerne. Personer, der tidligere har haft hepatitis B og C og ikke er bærere eller er blevet helbredt med antivirale midler, er kvalificerede
   • Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
   • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før registrering
   • Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før registrering
   • Hjertesvigt klasse III eller IV
   • Aktuel hjertearytmi, der kræver samtidig brug af antiarytmiske lægemidler
   • Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 år før registrering eller dårligt kontrolleret hypertension på registreringstidspunktet
   • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadissektion. Hvis kendt anamnese med abdominal aortaaneurisme med ≥ 4 cm i diameter, skal alle følgende være opfyldt: en ultralydsundersøgelse inden for de sidste 6 måneder forud for registrering vil være påkrævet for at dokumentere, at den er ≤ 5 cm; forsøgspersoner skal være asymptomatiske fra aneurismen; blodtrykket skal være godt kontrolleret som defineret i denne protokol
   • Ustabil angina inden for 6 måneder før randomisering
   • Anamnese med hæmoptyse eller enhver betydelig blødning inden for den sidste 1 måned før tilmelding
   • Tilstedeværelse af kavitation af central pulmonal læsion
   • Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal absces eller gastrointestinal perforation inden for de 3 måneder før tilmelding
   • Forsøgspersoner har muligvis ikke tidligere haft blødende diatese eller koagulopati. Terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt, men skal diskuteres med PI. Forsøgspersoner, der kræver to eller flere antitrombotiske midler, inklusive anti-blodplademidler, vil blive udelukket
   • Enhver tilstand, der ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.
   • Forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet eller ude af stand til frivilligt at give samtykke eller ikke er i stand til at overholde protokolprocedurerne
   • Forsøgspersoner, der har behov for blodtransfusion inden for 28 dage før studiestart for at opretholde Hgb > 100 g/L eller blodplader > 100 x 109/L. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen er acceptable uden for 28 dage før behandling

2. Kohorte A (olaparib, durvalumab)

   • Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere eller moderate CYP3A-hæmmere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger
   • Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
   • Hvis det er klinisk indiceret, har forsøgspersonerne muligvis ikke træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom eller akut myelogen leukæmi på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi.

3. Kohorte B (cediranib, durvalumab)

   • En større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af cediranib
   • Samtidig brug af kendte stærke cytokrom (CYP) 3A-hæmmere eller moderate CYP3A-hæmmere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandlinger er 2 uger for stærke inhibitorer og mindst 1 uge for moderate inhibitorer
   • Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere eller moderate CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandlinger er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 4 uger for andre midler