A DNS-károsodási válasz, az angiogenezis és az 1. programozott halálligandum gátlóinak kosárkombinációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (DAPPER)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt, tájékozott beleegyezés
• Életkor ≥18
• ECOG 0-1
• Szövettanilag/citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus eltérést javító, jártas colorectalis rák (MMRp-CRC), hasnyálmirigy-adenokarcinóma (PA) vagy leiomyosarcoma (LMS) van, amely gyógyíthatatlan, és vagy (a) a korábbi standard terápia sikertelen volt, ( b) amelyre nem létezik standard terápia, vagy (c) a standard terápiát az alany és a kezelőorvos nem tartja megfelelőnek
• Megengedett: előzetes immunonkológiai terápia, előrehaladott vagy metasztatikus betegség korábbi szisztémás terápiájának maximális száma nincs korlátozva. Minden korábbi daganatellenes szisztémás kezelésnek, beleértve az immunonkológiát is, 4 hetes kimosási időszakot kell alkalmazni. A vizsgálatba való beiratkozás előtt alkalmazott korábbi daganatellenes szisztémás kezelések száma nincs korlátozva
• Legalább 1 olyan daganathelynek kell lennie, amely alkalmas a tumorbiopsziára
• Legyen hajlandó szövetet biztosítani egy újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziából egy daganatos elváltozásból. Az újonnan vett minta az 1. napon a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 4 héttel (28 nappal) vett minta. Azok az alanyok, akiknél nem lehet újonnan vett mintát adni, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Azokat az alanyokat, akiknél 6 hónapnál nem régebbi archív szövet áll rendelkezésre, és a biopszia napjától és a vizsgálat megkezdésétől nem részesültek közbeiktatott terápiák, szintén felkérjük, hogy nyújtsák be ezt a mintát, de továbbra is előkezelésen kell átesniük. biopszia.
• Hozzájárulás archív tumorszövet biztosításához a korrelatív biomarker vizsgálatokhoz
• Legalább 1 olyan daganathellyel kell rendelkeznie, amely RECISTv1.1 CT- vagy MRI-vizsgálattal mérhető. A korábban besugárzott lézió akkor tekinthető célléziónak, ha az elváltozás jól meghatározott, mérhető, és objektív bizonyíték van a sugárkezelést követő progresszióra. A biopsziás elváltozás nem lehet azonos a céllézióval
• A várható élettartam ≥ 16 hét a javasolt első adagolási időponttól számítva
• A fogamzóképes női alanynak két negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie, amelyeket a vizsgáló igazolt bármilyen vizsgálati termékkel való terápia megkezdése előtt: szérum terhességi tesztet a szűréskor és negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet az 1. ciklusban, a kezelés előtti 1. napon, és meg kell erősíteni a vizsgálat előtt. minden következő kezelési ciklusban. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A durvalumab, olaparib vagy cediranib utolsó adagja után bele kell egyeznie a terhességi teszt elvégzésébe. Ez akkor is érvényes, ha az alany teljes absztinenciát gyakorol a heteroszexuális érintkezéstől
• A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek bele kell állniuk a valódi absztinencia vagy legalább két hatékony fogamzásgátlási módszer gyakorlásába a durvalumab, olaparib vagy cediranib kezelés megkezdése előtt 28 nappal, és el kell fogadniuk, hogy továbbra is alkalmazzák ezeket az óvintézkedéseket a kezelés ideje alatt. durvalumab, olaparib vagy cediranib, valamint a vizsgálati készítmény(ek) utolsó adagját követő 90 napig. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. Tartózkodniuk kell továbbá a petesejt-adományozástól és a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel alatt, valamint a vizsgálati készítmény(ek) végső adagja után legalább 90 napig.
• Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, meg kell állapodniuk abban, hogy legalább két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati készítmény(ek) utolsó adagjának beérkezését követő 1. naptól 90. napig. Ezenkívül tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálati készítmény(ek) végső adagját követő 90 napig. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korúak.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, pajzsmirigyműködési zavar tünetei nélkül. Emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) normál szabad T3 és szabad T4 mellett megengedett; pajzsmirigypótló terápiában részesülő alanyok megengedettek

• A betegek szerveinek és csontvelőinek normális működését az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül kell mérni. Az alanyok nem kaphatnak vérátömlesztést 28 nappal a vizsgálati kezelés előtt

  2. A kohorsz

• Az MMRp-CRC, PA vagy LMS-ben szenvedő, DDR és HRR (homologous recombination repair) gének jelenlétében vagy hiányában szenvedő alanyokat retrospektív módon értékeljük, de ez nem alkalmassági feltétel. A PARP korábbi használata, beleértve az olaparibt is, kizárt, de más DDR-útvonal-gátlók megengedettek

  3. B kohorsz

• Előzetes antiangiogén kezelés megengedett.

Kizárási kritériumok:

1. Minden kohorsz

   • Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában, vagy korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
   • Más rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jeleket, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, in situ duktális karcinóma, 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében lokalizált hármas negatív emlőrák szerepel, jogosultak lehetnek, feltéve, hogy az adjuváns kemoterápiát több mint három évvel a regisztráció előtt befejezték, és a beteg mentes marad visszatérő vagy áttétes betegségtől.

   • Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztatikus betegség, leptomeningealis betegség vagy zsinórkompresszió. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak, nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használnak szteroidokat legalább 14 napig a próbakezelés előtt. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében kezelt, tünetmentes központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

     • A központi idegrendszeren kívül mérhető betegség
     • Csak supratentorialis metasztázisok megengedettek
     • Nincs intracranialis vérzés az anamnézisben
     • Nincs szükség folyamatos kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; görcsoldók stabil dózisban megengedettek
     • Nincs sztereotaxiás sugárzás a vizsgálat 1. napját megelőző 7 napon belül vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül
     • Nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrőradiográfiai vizsgálat között
   • Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálatot megelőző utolsó 28 napban vagy 5 felezési időben 1. nap. Megengedett egyidejűleg egy megfigyeléses klinikai vizsgálatba való beiratkozás vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszaka
   • Szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő alanyok a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 4 héten belül.

   • Bármilyen okból kortikoszteroidokat kapott, vagy a vizsgálatba való belépés előtti négy hét során kapott. A következők kivételek e kritérium alól:

     • Intranazális, inhalációs, helyi vagy helyi szteroid injekciók
     • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist
     • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként
   • Élő attenuált vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a vizsgálati termékek után 30 napon belül. Az elölt vakcinával történő oltás bármikor megengedett, a kutatóvezetővel való egyeztetés után
   • Nagy műtét a vizsgálat 1. napja előtt 28 napon belül, vagy még mindig lábadozik az előző műtétből. A helyi eljárások megengedettek, ha a vizsgálati kezelés első dózisának beadása előtt legalább 24 órával befejezték

   • Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, vitiligo, hypothyreosis és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

     • A ≥ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
     • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati termékkel történő kezelés súlyosbítaná őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
   • Bármely korábbi, megoldatlan NCI CTCAE v5.0 Grade > 1 irAE, miközben bármilyen korábbi immunterápiás szert kapott, kivéve a krónikus endokrinopátiát, amely stabil hormonpótlásra. Azokat az alanyokat, akiknél 2. vagy 3. fokozatú irAE alakult ki, amely azóta megszűnt, megbeszélhetők a kutatóvezetővel.
   • Autoimmun alapú reumatológiai betegségek vagy klinikailag jelentős autoimmun betegségek diagnosztizálása. A vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő, szisztémás kezelést nem igénylő alanyok nincsenek kizárva. A pajzsmirigy-kiegészítőket szedő hypothyreosisban szenvedő betegek nincsenek kizárva
   • Primer immunhiány kórtörténetében
   • Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció
   • A durvalumabbal, olaparibbal, cediranibbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
   • Mérhető átlag QTcF > 470 msec nyugalmi EKG-n 24 órán belül, vagy ha a nyugalmi EKG kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegséget jelez, vagy olyan betegeknél, akiknek veleszületett vagy családi anamnézisében hosszú QT-szindróma szerepel
   • Relatív hipotenzióban (< 100/60 Hgmm) vagy klinikailag jelentős ortosztatikus hipotenzióban szenvedő alanyok, beleértve a > 20 Hgmm-es vérnyomásesést

   • Az anamnézisben rosszul kontrollált magas vérnyomás vagy 150/100 Hgmm feletti nyugalmi vérnyomás stabil vérnyomáscsökkentő terápia jelenlétében vagy hiányában

     --- Megfelelően kontrollált vérnyomás: szisztolés vérnyomás ≤ 140 Hgmm és diasztolés vérnyomás ≤ 90 Hgmm stabil vérnyomáscsökkentő terápia jelenlétében vagy hiányában.

   • Bal kamrai ejekciós frakció < a normál alsó határa (LLN) az intézményi irányelvek szerint, ill

     • Előzetes vagy tervezett antraciklin kezelés
     • Előzetes trastuzumab kezelés
     • Korábbi központi mellkasi sugárterápia (RT), beleértve a szív terápiás dózisú ionizáló RT-nek való kitettségét
     • Szívinfarktus a kórelőzményében a randomizációt megelőző 6-12 hónapon belül
     • Egyéb jelentős szívműködési károsodás a kórtörténetben
   • Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárja a szájon át szedhető gyógyszerek megfelelő felszívódását
   • Az anamnézisben szereplő bélelzáródás a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 1 hónapon belül
   • Azok az alanyok, akik nem tudják lenyelni a szájon át beadott gyógyszert
   • Előfordulhat, hogy az alanyok jelenleg nem függnek az intravénás hidratálástól vagy a teljes parenterális táplálástól
   • Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok
   • Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumokat, gombaellenes vagy vírusellenes szereket igényel
   • Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre, aktív vérzéses diatézisre vagy veseátültetésre utaló bármely bizonyíték, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy aktív tuberkulózisban, hepatitis B-ben, hepatitis C-ben vagy humán immunhiányos vírusban szenved, immunhiányos betegeket vagy bármely olyan pszichiátriai betegségben szenvedő beteget tájékozott beleegyezés megszerzése. Azok az alanyok, akiket megfelelően kezeltek tuberkulózisban, a vizsgálatvezetőkkel folytatott megbeszélés után beiratkozhatnak. Azok az alanyok, akik korábban hepatitis B- és C-fertőzésben szenvedtek, és nem hordozók, vagy vírusellenes szerekkel gyógyultak meg, jogosultak.
   • Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy női alanyok, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert
   • Szívinfarktus a kórtörténetben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
   • Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
   • III vagy IV osztályú szívelégtelenség
   • Jelenlegi szívritmuszavar, amely antiaritmiás szerek egyidejű alkalmazását igényli
   • Hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórtörténetében a regisztrációt megelőző 3 éven belül, vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás a regisztráció időpontjában
   • Klinikailag jelentős perifériás érbetegség vagy hasi aorta aneurizma (> 5 cm) vagy aorta disszekció. Ha a kórelőzményben ≥ 4 cm átmérőjű hasi aorta aneurizma szerepel, az alábbiak mindegyikének teljesülnie kell: a regisztrációt megelőző 6 hónapban ultrahangvizsgálat szükséges annak dokumentálására, hogy az átmérője ≤ 5 cm; az alanyoknak tünetmentesnek kell lenniük az aneurizmától; a vérnyomást jól szabályozni kell a jelen protokollban meghatározottak szerint
   • Instabil angina a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
   • A kórelőzményben hemoptysis vagy bármilyen jelentős vérzés a felvételt megelőző utolsó 1 hónapban
   • Központi tüdőlézió kavitációjának jelenléte
   • Hasi fisztula, intraabdominalis tályog vagy gyomor-bélrendszeri perforáció anamnézisében a felvételt megelőző 3 hónapon belül
   • Előfordulhat, hogy az alanyoknál nem szerepelt vérzéses diathesis vagy koagulopátia. Terápiás véralvadásgátló kezelés korábbi thromboemboliás események esetén megengedett, de ezt meg kell beszélni a PI-vel. Azok az alanyok, akiknek két vagy több antitrombotikus szerre van szükségük, beleértve a vérlemezke-ellenes szereket is, kizárásra kerülnek.
   • Bármilyen állapot, amely megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy az alany biztonságosságának vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
   • Azok az alanyok, akiket önkéntelenül bebörtönöznek, vagy nem tudnak önként beleegyezést adni, vagy nem tudnak megfelelni a protokoll eljárásainak
   • Azok az alanyok, akiknek vérátömlesztésre van szükségük a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül a Hgb > 100 g/l vagy a vérlemezkék > 100 x 109/L szinten tartása érdekében. A vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 nap teljes vérátömlesztése elfogadható, a kezelést megelőző 28 napon kívül

2. A kohorsz (olaparib, durvalumab)

   • Ismert erős CYP3A-gátlók vagy mérsékelt CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét
   • Ismert erős vagy mérsékelt CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetében 3 hét
   • Ha klinikailag indokolt, a perifériás vérkenet vagy a csontvelő biopszia alapján az alanyok nem mutathatnak myelodysplasiás szindrómára vagy akut mielogén leukémiára utaló jeleket.

3. B kohorsz (cediranib, durvalumab)

   • Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a cediranib-kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
   • Ismert erős citokróm (CYP) 3A gátlók vagy mérsékelt CYP3A gátlók egyidejű alkalmazása. A vizsgálati kezelések megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak erős inhibitorok esetén 2 hét, közepesen erős inhibitorok esetén legalább 1 hét
   • Ismert erős CYP3A induktorok vagy mérsékelt CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása. A szükséges kiürülési időszak a vizsgálati kezelések megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 4 hét az egyéb szerek esetében