Basket Combination Studio degli inibitori della risposta al danno del DNA, dell'angiogenesi e del ligando 1 della morte programmata in pazienti con tumori solidi avanzati (DAPPER)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato
• Età ≥18
• ECOG 0-1
• Avere un carcinoma del colon-retto (MMRp-CRC), un adenocarcinoma pancreatico (PA) o un leiomiosarcoma (LMS) incurabili e che ha (a) fallito la terapia standard precedente, ( b) per i quali non esiste una terapia standard, o (c) la terapia standard non è considerata appropriata dal soggetto e dal medico curante
• Consentito: precedente terapia immuno-oncologica, nessun limite massimo al numero di precedenti linee di terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica. Tutte le precedenti terapie sistemiche antineoplastiche, inclusa l'immuno-oncologia, devono avere un periodo di wash-out di 4 settimane. Non vi è alcun limite al numero di precedenti trattamenti sistemici antineoplastici utilizzati prima dell'arruolamento nello studio
• Deve avere almeno 1 sito tumorale modificabile per la biopsia tumorale
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. I soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti non saranno idonei per questo studio. I soggetti che hanno a disposizione tessuto d'archivio, non più vecchio di 6 mesi e senza terapie intermedie dal giorno della biopsia e dall'inizio dello studio, saranno invitati a presentare anche questo campione, ma sono comunque tenuti a sottoporsi a un pretrattamento biopsia.
• Consenso a fornire tessuto tumorale d'archivio per studi sui biomarcatori correlati
• Deve avere almeno 1 sito tumorale misurabile RECISTv1.1 mediante TAC o risonanza magnetica. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è ben definita, misurabile e vi è evidenza oggettiva di progressione dopo la radioterapia. La lesione bioptica non può essere la stessa della lesione target
• Aspettativa di vita ≥ 16 settimane dalla data proposta per la prima dose
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare qualsiasi terapia con prodotti sperimentali: test di gravidanza su siero allo screening e test di gravidanza su siero o urina negativo al Ciclo 1, Giorno 1 prima del trattamento, e confermato prima del ogni successivo ciclo di trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Devono accettare il test di gravidanza dopo l'ultima dose di durvalumab, olaparib o cediranib. Questo vale anche se il soggetto pratica la completa astinenza dal contatto eterosessuale
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di praticare una vera astinenza o almeno due metodi contraccettivi efficaci da 28 giorni prima di iniziare durvalumab, olaparib o cediranib e accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni durante l'assunzione durvalumab, olaparib o cediranib e per 90 giorni dopo l'ultima dose del/i prodotto/i sperimentale/i. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Devono inoltre astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo la dose finale del/i prodotto/i sperimentale/i
• Gli uomini non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci dal giorno 1 fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale del prodotto o dei prodotti sperimentali. Inoltre, devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del/i prodotto/i sperimentale/i. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea. Sono consentiti livelli elevati di ormone stimolante la tiroide (TSH) con T3 libero e T4 libero normali; sono ammessi soggetti in terapia sostitutiva tiroidea

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito. I soggetti non possono aver ricevuto trasfusioni di sangue fino a 28 giorni prima del trattamento in studio

  2.Coorte A

• I soggetti con MMRp-CRC, PA o LMS con la presenza o l'assenza di geni DDR e HRR (riparazione della ricombinazione omologa) saranno valutati retrospettivamente ma non è un criterio di ammissibilità. L'uso precedente di PARP, incluso olaparib, è escluso, ma sono consentiti altri inibitori della via DDR

  3. Coorte B

• È consentito un precedente trattamento antiangiogenico.

Criteri di esclusione:

1. Tutte le coorti

   • Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio o precedente iscrizione al presente studio
   • - Soggetti con un altro tumore maligno a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ, stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica

   • Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non utilizzino steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. I soggetti con una storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

     • Malattia misurabile al di fuori del SNC
     • Ammesse solo metastasi sopratentoriali
     • Nessuna storia di emorragia intracranica
     • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti
     • Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio
     • Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
   • Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni o 5 emivite prima del Giorno 1 dello studio. È consentita l'iscrizione concomitante a uno studio clinico osservazionale o al periodo di follow-up di uno studio interventistico
   • - Soggetti che ricevono qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia, entro 4 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio.

   • Ricevere o aver ricevuto durante le quattro settimane precedenti l'ingresso nello studio corticosteroidi per qualsiasi motivo. Fanno eccezione a questo criterio:

     • Iniezioni di steroidi intranasali, inalatorie, topiche o locali
     • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente
     • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità
   • - Ricevimento della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dai prodotti sperimentali. La vaccinazione con un vaccino ucciso è consentita in qualsiasi momento previa consultazione con il Principal Investigator
   • Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 dello studio o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico. Le procedure locali sono consentite se completate almeno 24 ore prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio

   • Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, ipotiroidismo e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

     • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
     • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con il prodotto sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • - Qualsiasi precedente irAE NCI CTCAE v5.0 irrisolto > 1 irAE durante la ricezione di qualsiasi precedente agente immunoterapico ad eccezione dell'endocrinopatia cronica che è stabile alla sostituzione ormonale. I soggetti che hanno sviluppato irAE di grado 2 o 3 che da allora si sono risolti possono essere discussi con il ricercatore principale.
   • Diagnosi di malattia reumatologica su base autoimmune o disturbi autoimmuni clinicamente significativi. Non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico. Non sono esclusi i soggetti con ipotiroidismo che assumono integratori tiroidei
   • Storia di immunodeficienza primaria
   • Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
   • Storia di ipersensibilità a durvalumab, olaparib, cediranib o qualsiasi eccipiente
   • Valore medio misurabile QTcF > 470 msec su ECG triplicato a riposo entro un periodo di 24 ore, o se l'ECG a riposo indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili o pazienti con storia familiare o congenita di sindrome del QT lungo
   • Soggetti con ipotensione relativa (< 100/60 mm Hg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mm Hg

   • Una storia di ipertensione scarsamente controllata o pressione arteriosa a riposo > 150/100 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva

     --- PA adeguatamente controllata: PA sistolica ≤ 140 mmHg e PA diastolica ≤ 90 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva.

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali, o

     • Trattamento precedente o programmato con antracicline
     • Precedente trattamento con trastuzumab
     • Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa l'esposizione del cuore a dosi terapeutiche di RT ionizzante
     • Storia di infarto miocardico nei 6-12 mesi precedenti la randomizzazione
     • Storia precedente di altra funzione cardiaca compromessa significativa
   • Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di farmaci orali
   • - Storia di ostruzione intestinale entro 1 mese prima dell'inizio dei farmaci in studio
   • Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale
   • I soggetti potrebbero non avere una dipendenza attuale dall'idratazione EV o dalla nutrizione parenterale totale
   • Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
   • Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, farmaci antimicotici o antivirali
   • Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi soggetto noto per avere tubercolosi attiva, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana, pazienti immunocompromessi o pazienti con un disturbo psichiatrico che proibisce ottenere il consenso informato. I soggetti che hanno avuto la tubercolosi adeguatamente trattata possono essere arruolati previa discussione con i Principal Investigator. Sono idonei i soggetti che hanno avuto in precedenza l'epatite B e C e non sono portatori o sono stati curati con antivirali
   • Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
   • Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione
   • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
   • Insufficienza cardiaca di classe III o IV
   • Aritmia cardiaca in atto che richiede l'uso concomitante di farmaci antiaritmici
   • Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva entro 3 anni prima della registrazione o ipertensione scarsamente controllata al momento della registrazione
   • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa o aneurisma dell'aorta addominale (> 5 cm) o dissezione aortica. Se è nota una storia di aneurisma dell'aorta addominale con diametro ≥ 4 cm, devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni: sarà richiesta un'ecografia negli ultimi 6 mesi prima della registrazione per documentare che è ≤ 5 cm; i soggetti devono essere asintomatici dall'aneurisma; la pressione sanguigna deve essere ben controllata come definito in questo protocollo
   • Angina instabile entro 6 mesi prima della randomizzazione
   • Storia di emottisi o sanguinamento significativo nell'ultimo mese 1 prima dell'arruolamento
   • Presenza di cavitazione della lesione polmonare centrale
   • Storia di fistola addominale, ascesso intra-addominale o perforazione gastrointestinale, nei 3 mesi precedenti l'arruolamento
   • I soggetti potrebbero non avere una storia di diatesi emorragica o coagulopatia. L'anticoagulazione terapeutica per precedenti eventi tromboembolici è consentita ma deve essere discussa con il PI. Saranno esclusi i soggetti che richiedono due o più agenti antitrombotici, inclusi gli agenti antiaggreganti piastrinici
   • Qualsiasi condizione che possa interferire con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza dei soggetti o dei risultati dello studio.
   • Soggetti incarcerati involontariamente o impossibilitati a prestare volontariamente il consenso o impossibilitati a rispettare le procedure del protocollo
   • - Soggetti che richiedono trasfusioni di sangue entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio per mantenere Hgb > 100 g/L o piastrine > 100 x 109/L. Le trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio sono accettabili, al di fuori dei 28 giorni prima del trattamento

2. Coorte A (olaparib, durvalumab)

   • Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A o moderati inibitori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane
   • Uso concomitante di noti induttori forti o moderati del CYP3A. Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
   • Se clinicamente indicato, i soggetti potrebbero non presentare caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta allo striscio di sangue periferico o alla biopsia del midollo osseo.

3. Coorte B (cediranib, durvalumab)

   • Una procedura chirurgica importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib
   • Uso concomitante di noti forti inibitori del citocromo (CYP) 3A o moderati inibitori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio dei trattamenti in studio è di 2 settimane per gli inibitori forti e di almeno 1 settimana per gli inibitori moderati
   • Uso concomitante di noti forti induttori del CYP3A o moderati induttori del CYP3A. Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio dei trattamenti in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 4 settimane per altri agenti