Kurvkombinasjonsstudie av inhibitorer av DNA-skaderespons, angiogenese og programmert dødsligand 1 hos pasienter med avanserte solide svulster (DAPPER)

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke
• Alder ≥18
• ECOG 0-1
• Har histologisk/cytologisk dokumentert, lokalt avansert eller metastatisk mismatch reparasjon dyktig kolorektal kreft (MMRp-CRC), pankreas adenokarsinom (PA) eller leiomyosarkom (LMS) som er uhelbredelig og har enten (a) mislykket tidligere standardbehandling, ( b) som det ikke finnes standardterapi for, eller (c) standardterapi anses ikke som passende av pasienten og behandlende lege
• Tillatt: tidligere immunonkologisk behandling, ingen maksimal grense for antall tidligere linjer med systemisk terapi for avansert eller metastatisk sykdom. All tidligere anti-neoplastisk systemisk behandling, inkludert immunonkologi, må ha en utvaskingsperiode på 4 uker. Det er ingen grense for antall tidligere anti-neoplastiske systemiske behandlinger brukt før prøveregistrering
• Må ha minst 1 tumorsted som kan endres til tumorbiopsi
• Vær villig til å gi vev fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Nyinnhentet er definert som en prøve innhentet inntil 4 uker (28 dager) før behandlingsstart på dag 1. Forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for vil ikke være kvalifisert for denne studien. Forsøkspersoner som har tilgjengelig arkivvev, ikke eldre enn 6 måneder og uten mellomliggende behandlinger fra dagen for biopsien og starten av studien, vil også bli bedt om å også sende inn denne prøven, men må fortsatt gjennomgå en forbehandling biopsi.
• Samtykke til å gi arkivert tumorvev for korrelative biomarkørstudier
• Må ha minst 1 tumorsted som er RECISTv1.1 målbart ved CT- eller MR-skanning. En tidligere bestrålet lesjon kan betraktes som en mållesjon hvis lesjonen er godt definert, målbar og det er objektive bevis på progresjon etter strålebehandling. Biopsilesjonen kan ikke være den samme som mållesjonen
• Forventet levealder ≥ 16 uker fra foreslått første dosedato
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha to negative graviditetstester som bekreftet av utrederen før oppstart av en produktterapi: serumgraviditetstest ved screening og negativ serum- eller uringraviditetstest på syklus 1, dag 1 før behandling, og bekreftet før behandling. hver påfølgende behandlingssyklus. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. De må godta graviditetstesting etter siste dose av durvalumab, olaparib eller cediranib. Dette gjelder selv om faget praktiserer fullstendig avhold fra heteroseksuell kontakt
• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å praktisere ekte avholdenhet eller minst to effektive prevensjonsmetoder fra 28 dager før oppstart med durvalumab, olaparib eller cediranib, og samtykke i å fortsette å bruke slike forholdsregler mens de tar durvalumab, olaparib eller cediranib og i 90 dager etter siste dose av forsøksprodukt(er). Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. De må også avstå fra eggcelledonasjon og amming under studiedeltakelsen og i minst 90 dager etter den endelige dosen av forsøksproduktet(er)
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må godta å bruke minst to effektive prevensjonsmetoder fra dag 1 til og med 90 dager etter mottak av den endelige dosen av undersøkelsesprodukt(er). I tillegg må de avstå fra sæddonasjon i 90 dager etter siste dose av forsøksprodukt(er). Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon. Forhøyet thyroidstimulerende hormon (TSH) med normal fri T3 og fri T4 er tillatt; personer på skjoldbruskkjertelerstatningsterapi er tillatt

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor. Det er ikke tillatt for forsøkspersoner å ha mottatt blodoverføring i mer enn 28 dager før studiebehandling

  2. Kohort A

• Personer med MMRp-CRC, PA eller LMS med tilstedeværelse eller fravær av DDR- og HRR-gener (homolog rekombinasjonsreparasjon) vil bli evaluert retrospektivt, men det er ikke et kvalifikasjonskriterium. Tidligere PARP-bruk, inkludert olaparib, er ekskludert, men andre DDR-veihemmere er tillatt

  3. Kohort B

• Forutgående antiangiogene behandling er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Alle årskull

   • Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studiet eller tidligere påmelding i denne studien
   • Personer med en annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år, bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ, stadium 1, endometriekarsinom grad 1. Pasienter med en historie med lokalisert trippel negativ brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at de fullførte adjuvant kjemoterapi mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom

   • Ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruker steroider i minst 14 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet. Personer med en historie med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

     • Målbar sykdom utenfor CNS
     • Kun supratentoriale metastaser tillatt
     • Ingen historie med intrakraniell blødning
     • Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt
     • Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før dag 1 av studien
     • Ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og screening-radiografisk studie
   • Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 28 dagene eller 5 halveringstider før studiedag 1. Samtidig registrering i en observasjonsstudie eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie er tillatt
   • Personer som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling, innen 4 uker fra siste dose før studiebehandling.

   • Motta, eller ha mottatt i løpet av de fire ukene før studiestart, kortikosteroider uansett årsak. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

     • Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner
     • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
     • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner
   • Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter undersøkelsesprodukter. Vaksinasjon med drept vaksine er tillatt når som helst med samråd med hovedetterforskeren
   • Større operasjon innen 28 dager før dag 1 av studien eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon. Lokale prosedyrer er tillatt hvis de er fullført minst 24 timer før administrering av den første dosen av studiebehandlingen

   • Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo, hypotyreose og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

     • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
     • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med undersøkelsesproduktet, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
   • Eventuelle tidligere uavklarte NCI CTCAE v5.0 Grade > 1 irAE mens de har mottatt et tidligere immunterapimiddel med unntak av kronisk endokrinopati som er stabil ved hormonerstatning. Emner som utviklet grad 2 eller 3 irAE som siden har løst seg, kan diskuteres med hovedetterforskeren.
   • Diagnose av autoimmun-basert revmatologisk sykdom eller klinisk signifikante autoimmune lidelser. Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling er ikke utelukket. Personer med hypotyreose på skjoldbrusktilskudd er ikke ekskludert
   • Anamnese med primær immunsvikt
   • Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
   • Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, olaparib, cediranib eller andre hjelpestoffer
   • Målbar gjennomsnittsverdi QTcF > 470 msek ved tredobbelt hvile-EKG innen en 24-timers periode, eller hvis hvile-EKG indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, eller pasienter med medfødt eller familiehistorie med lang QT-syndrom
   • Personer med relativ hypotensjon (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg

   • En historie med dårlig kontrollert hypertensjon eller hvileblodtrykk > 150/100 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi

     ---Adekvat kontrollert BP: systolisk BP ≤ 140 mmHg og diastolisk BP ≤ 90 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi.

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < nedre normalgrense (LLN) per institusjonelle retningslinjer, eller

     • Forutgående eller planlagt behandling med antracykliner
     • Tidligere behandling med trastuzumab
     • Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert eksponering av hjertet for terapeutiske doser av ioniserende RT
     • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 til 12 måneder før randomisering
     • Tidligere historie med annen betydelig nedsatt hjertefunksjon
   • Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av orale legemidler
   • Anamnese med tarmobstruksjon innen 1 måned før oppstart av studiemedikamenter
   • Personer som ikke kan svelge oralt administrert medisin
   • Forsøkspersonene er kanskje ikke nå avhengige av IV-hydrering eller total parenteral ernæring
   • Personer med ukontrollerte anfall
   • Aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, soppdrepende eller antivirale legemidler
   • Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert alle personer som er kjent for å ha aktiv tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus, immunkompromitterte pasienter eller pasienter med en psykiatrisk lidelse som forbyr innhente informert samtykke. Forsøkspersoner som har fått tilstrekkelig behandlet tuberkulose kan bli registrert etter diskusjon med hovedetterforskerne. Personer som tidligere har hatt hepatitt B og C og ikke er bærere, eller har blitt kurert med antivirale midler, er kvalifisert
   • Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
   • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering
   • Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før registrering
   • Hjertesvikt klasse III eller IV
   • Nåværende hjertearytmi som krever samtidig bruk av antiarytmika
   • Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 3 år før registrering, eller dårlig kontrollert hypertensjon ved registreringstidspunktet
   • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller abdominal aortaaneurisme (> 5 cm) eller aortadisseksjon. Hvis kjent historie med abdominal aortaaneurisme med ≥ 4 cm i diameter, må alt av følgende oppfylles: en ultralyd innen de siste 6 månedene før registrering vil være nødvendig for å dokumentere at den er ≤ 5 cm; forsøkspersonene må være asymptomatiske fra aneurismen; blodtrykket må være godt kontrollert som definert i denne protokollen
   • Ustabil angina innen 6 måneder før randomisering
   • Anamnese med hemoptyse eller betydelig blødning i løpet av den siste 1 måneden før registrering
   • Tilstedeværelse av kavitasjon av sentral pulmonal lesjon
   • Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforasjon, innen 3 måneder før innmelding
   • Pasienter har kanskje ikke hatt blødende diatese eller koagulopati. Terapeutisk antikoagulasjon for tidligere tromboemboliske hendelser er tillatt, men må diskuteres med PI. Personer som trenger to eller flere antitrombotiske midler, inkludert anti-blodplatemidler vil bli ekskludert
   • Enhver tilstand som vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av fagsikkerhet eller studieresultater.
   • Personer som er ufrivillig fengslet eller ikke er i stand til å gi samtykke eller ikke er i stand til å overholde protokollprosedyrene
   • Personer som trenger blodoverføring innen 28 dager før studiestart for å opprettholde Hgb > 100 g/L eller blodplater > 100 x 109/L. Fullblodtransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien er akseptable, utenom 28 dager før behandling

2. Kohort A (olaparib, durvalumab)

   • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere eller moderate CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker
   • Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
   • Hvis det er klinisk indisert, kan det hende at forsøkspersoner ikke har trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom eller akutt myelogen leukemi på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi.

3. Kohort B (cediranib, durvalumab)

   • En større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av cediranib
   • Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom (CYP) 3A-hemmere eller moderate CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandlinger er 2 uker for sterke inhibitorer og minst 1 uke for moderate inhibitorer
   • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer eller moderate CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandlinger er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 4 uker for andre midler