Badanie kombinacji koszyków inhibitorów odpowiedzi na uszkodzenie DNA, angiogenezy i liganda programowanej śmierci 1 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (DAPPER)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda
• Wiek ≥18 lat
• ECOG 0-1
• Mieć udokumentowanego histologicznie/cytologicznie, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedopasowania do naprawy sprawnego raka jelita grubego (MMRp-CRC), gruczolakoraka trzustki (PA) lub mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (LMS), który jest nieuleczalny i po którym (a) wcześniejsza standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem, ( b) dla których nie istnieje standardowa terapia lub (c) pacjent i lekarz prowadzący nie uznają standardowej terapii za odpowiednią
• Dopuszczalne: wcześniejsza terapia immunoonkologiczna, brak maksymalnego limitu liczby wcześniejszych linii terapii systemowej w chorobie zaawansowanej lub z przerzutami. Wszystkie wcześniejsze przeciwnowotworowe systemy leczenia, w tym immunoonkologia, muszą mieć 4-tygodniowy okres wypłukiwania. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych zastosowanych przed włączeniem do badania
• Musi mieć co najmniej 1 miejsce guza, które można zmienić w biopsji guza
• Bądź chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Nowo pobrane oznacza próbkę pobraną do 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. Pacjenci, którym nie można dostarczyć nowo pobranych próbek, nie kwalifikują się do tego badania. Pacjenci, którzy dysponują archiwalnymi tkankami, nie starszymi niż 6 miesięcy i bez żadnych terapii interwencyjnych od dnia biopsji i rozpoczęcia badania, również zostaną poproszeni o przesłanie tej próbki, ale nadal będą zobowiązani do poddania się wstępnemu leczeniu biopsja.
• Zgoda na dostarczenie archiwalnej tkanki guza do badań korelacyjnych biomarkerów
• Musi mieć co najmniej 1 miejsce guza, które jest mierzalne według RECISTv1.1 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Uprzednio napromienianą zmianę można uznać za zmianę docelową, jeśli jest dobrze zdefiniowana, mierzalna i istnieją obiektywne dowody progresji po radioterapii. Zmiana z biopsji nie może być taka sama jak zmiana docelowa
• Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni od proponowanej daty podania pierwszej dawki
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć dwa ujemne testy ciążowe potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek badanym produktem: test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w dniu 1. cyklu przed leczeniem i potwierdzone przed każdym kolejnym cyklu leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Muszą wyrazić zgodę na wykonanie testu ciążowego po ostatniej dawce durwalumabu, olaparybu lub cediranibu. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje całkowitą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji lub co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji od 28 dni przed rozpoczęciem leczenia durwalumabem, olaparybem lub cediranibem oraz zgodzić się na dalsze stosowanie takich środków ostrożności durwalumabem, olaparybem lub cediranibem oraz przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu(ów). Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Muszą również powstrzymać się od dawstwa komórek jajowych i karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu (produktów)
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji od dnia 1 do 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego produktu(ów). Ponadto muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu(ów). Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy. Dozwolony jest podwyższony poziom hormonu tyreotropowego (TSH) z normalną wolną T3 i wolną T4; Dozwolone są osoby leczone tyreotropową terapią zastępczą

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej. Uczestnikom nie wolno otrzymywać transfuzji krwi powyżej 28 dni przed badanym leczeniem

  2. Kohorta A

• Pacjenci z MMRp-CRC, PA lub LMS z obecnością lub brakiem genów DDR i HRR (naprawa rekombinacji homologicznej) zostaną poddani ocenie retrospektywnej, ale nie jest to kryterium kwalifikacyjne. Wyklucza się wcześniejsze stosowanie PARP, w tym olaparybu, ale dozwolone są inne inhibitory szlaku DDR

  3. Kohorta B

• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie antyangiogenne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wszystkie kohorty

   • Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania lub wcześniejsze włączenie do niniejszego badania
   • Osoby z innym nowotworem złośliwym, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ, stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów

   • Nieleczona choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 14 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej. Pacjenci z historią leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

     • Mierzalna choroba poza OUN
     • Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe
     • Brak historii krwotoku śródczaszkowego
     • Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię chorób OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce
     • Brak promieniowania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub promieniowania całego mózgu w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem badania
     • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
   • Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania poprzedzających badanie Dzień 1. Dozwolone jest równoczesne włączenie do obserwacyjnego badania klinicznego lub okresu obserwacji po badaniu interwencyjnym
   • Osoby otrzymujące chemioterapię ogólnoustrojową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni od ostatniej dawki przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   • Przyjmowanie lub otrzymywanie w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem badania kortykosteroidów z jakiegokolwiek powodu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

     • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe
     • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu
     • Sterydy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości
   • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od produktów badanych. Szczepienie zabitą szczepionką jest dozwolone w dowolnym momencie po konsultacji z kierownikiem badań
   • Poważna operacja w ciągu 28 dni przed 1. dniem badania lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji. Procedury miejscowe są dozwolone, jeśli zostaną zakończone co najmniej 24 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE v5.0 stopień ≥ 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa, niedoczynności tarczycy i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

     • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
     • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia badanym produktem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Jakikolwiek wcześniejszy nierozwiązany stopień NCI CTCAE v5.0 > 1 irAE podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego, z wyjątkiem przewlekłej endokrynopatii, która jest stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej. Osoby, u których rozwinął się irAE stopnia 2. lub 3., który od tego czasu ustąpił, można omówić z głównym badaczem.
   • Rozpoznanie choroby reumatologicznej o podłożu autoimmunologicznym lub istotnych klinicznie zaburzeń autoimmunologicznych. Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia ogólnoustrojowego nie są wykluczone. Osoby z niedoczynnością tarczycy przyjmujące suplementy tarczycy nie są wykluczone
   • Historia pierwotnego niedoboru odporności
   • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej
   • Historia nadwrażliwości na durwalumab, olaparyb, cediranib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
   • Mierzalna średnia wartość QTcF > 470 ms w spoczynkowym trzykrotnym EKG w ciągu 24 godzin lub jeśli spoczynkowe EKG wskazuje na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca lub u pacjentów z wrodzonym lub rodzinnym zespołem długiego odstępu QT
   • Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (< 100/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mm Hg

   • Historia źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub spoczynkowego ciśnienia krwi > 150/100 mmHg w obecności lub przy braku stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego

     ---Odpowiednio kontrolowane BP: skurczowe BP ≤ 140 mmHg i rozkurczowe BP ≤ 90 mmHg w obecności lub przy braku stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego.

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory < dolna granica normy (DGN) zgodnie z wytycznymi instytucji lub

     • Wcześniejsze lub planowane leczenie antracyklinami
     • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
     • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym ekspozycja serca na terapeutyczne dawki jonizującej RT
     • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 do 12 miesięcy przed randomizacją
     • Wcześniejsza historia innych istotnych zaburzeń czynności serca
   • Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie leków doustnych
   • Historia niedrożności jelit w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
   • Osoby niezdolne do połykania leków podawanych doustnie
   • Pacjenci mogą nie być obecnie uzależnieni od nawodnienia dożylnego lub całkowitego żywienia pozajelitowego
   • Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi
   • Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych
   • Wszelkie dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, czynną infekcję, czynną skazę krwotoczną lub przeszczep nerki, w tym każdego pacjenta z aktywną gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności, pacjentów z obniżoną odpornością lub pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, które uniemożliwiają uzyskanie świadomej zgody. Pacjenci, którzy byli odpowiednio leczeni na gruźlicę, mogą zostać włączeni po omówieniu z głównymi badaczami. Pacjenci, którzy przebyli wcześniej wirusowe zapalenie wątroby typu B i C i nie są nosicielami lub zostali wyleczeni lekami przeciwwirusowymi, kwalifikują się
   • Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
   • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
   • Historia udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
   • Niewydolność serca klasy III lub IV
   • Obecna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków antyarytmicznych
   • Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 lat przed rejestracją lub źle kontrolowane nadciśnienie w momencie rejestracji
   • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub tętniak aorty brzusznej (> 5 cm) lub rozwarstwienie aorty. W przypadku rozpoznania tętniaka aorty brzusznej o średnicy ≥ 4 cm należy spełnić wszystkie poniższe warunki: konieczne będzie wykonanie badania USG w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją w celu udokumentowania, że ​​wynosi on ≤ 5 cm; pacjenci muszą być bezobjawowi tętniaka; ciśnienie krwi musi być dobrze kontrolowane, jak określono w tym protokole
   • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
   • Historia krwioplucia lub jakiegokolwiek istotnego krwawienia w ciągu ostatniego miesiąca przed włączeniem
   • Obecność kawitacji centralnej zmiany płucnej
   • Historia przetoki brzusznej, ropnia w jamie brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
   • Pacjenci mogą nie mieć historii skazy krwotocznej lub koagulopatii. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku wcześniejszych incydentów zakrzepowo-zatorowych jest dozwolone, ale musi zostać omówione z lekarzem prowadzącym. Pacjenci wymagający dwóch lub więcej środków przeciwzakrzepowych, w tym środków przeciwpłytkowych, zostaną wykluczeni
   • Jakikolwiek stan, który mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.
   • Podmioty, które są niedobrowolnie pozbawione wolności lub nie są w stanie dobrowolnie wyrazić zgody lub nie są w stanie zastosować się do procedur protokolarnych
   • Osoby, które wymagają transfuzji krwi w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, aby utrzymać Hgb > 100 g/l lub płytki krwi > 100 x 109/l. Dopuszczalne są transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania, poza okresem 28 dni poprzedzającym leczenie

2. Kohorta A (olaparib, durwalumab)

   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie
   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A . Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
   • Jeśli jest to klinicznie wskazane, osoby mogą nie mieć cech sugerujących zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego.

3. Kohorta B (cediranib, durwalumab)

   • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia cediranibem
   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu (CYP) 3A lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie w przypadku silnych inhibitorów i co najmniej 1 tydzień w przypadku umiarkowanych inhibitorów
   • Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A lub umiarkowanych induktorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 4 tygodnie w przypadku innych środków