Estudo de Combinação Basket de Inibidores de Resposta a Dano de DNA, Angiogênese e Ligante 1 de Morte Programada em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados (DAPPER)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado
• Idade ≥18
• ECOG 0-1
• Tem câncer colorretal proficiente (MMRp-CRC), adenocarcinoma pancreático (PA) ou leiomiossarcoma (LMS) documentado histológica/citologicamente, localmente avançado ou metastático, que é incurável e (a) falhou na terapia padrão anterior, ( b) para o qual não existe terapia padrão, ou (c) a terapia padrão não é considerada apropriada pelo sujeito e pelo médico assistente
• Admissível: terapia imuno-oncológica prévia, sem limite máximo para o número de linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada ou metastática. Todas as terapias sistêmicas antineoplásicas anteriores, incluindo imuno-oncologia, devem ter um período de wash out de 4 semanas. Não há limite para o número de tratamentos sistêmicos antineoplásicos anteriores usados ​​antes da inscrição no estudo
• Deve ter pelo menos 1 local tumoral passível de correção por biópsia tumoral
• Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 4 semanas (28 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Os indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas não serão elegíveis para este estudo. Indivíduos que tenham tecido de arquivo disponível, com menos de 6 meses e sem terapias intervenientes desde o dia da biópsia e o início do estudo, também serão solicitados a enviar esta amostra, mas ainda precisam passar por um pré-tratamento biópsia.
• Consentimento para fornecer tecido tumoral de arquivo para estudos de biomarcadores correlativos
• Deve ter pelo menos 1 local de tumor que seja RECISTv1.1 mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for bem definida, mensurável e houver evidência objetiva de progressão após a radioterapia. A lesão da biópsia não pode ser igual à lesão-alvo
• Expectativa de vida ≥ 16 semanas a partir da data proposta para a primeira dose
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar qualquer terapia com produto experimental: teste de gravidez sérico na triagem e teste de gravidez sérico ou urinário negativo no Ciclo 1, Dia 1 antes do tratamento, e confirmado antes do cada ciclo subseqüente de tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Eles devem concordar com o teste de gravidez após a última dose de durvalumabe, olaparibe ou cediranibe. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique abstinência completa de contato heterossexual
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em praticar abstinência verdadeira ou pelo menos dois métodos eficazes de contracepção 28 dias antes de iniciar durvalumabe, olaparibe ou cediranibe, e concordar em continuar usando tais precauções enquanto tomam durvalumabe, olaparibe ou cediranibe e por 90 dias após a última dose do(s) produto(s) em investigação. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Eles também devem abster-se de doar óvulos e amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a dose final do(s) produto(s) experimental(is)
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos eficazes de contracepção do dia 1 até 90 dias após o recebimento da dose final do(s) produto(s) sob investigação. Além disso, devem abster-se de doar esperma por 90 dias após a dose final do(s) produto(s) experimental(is). As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) elevado com T3 livre e T4 livre normais são permitidos; indivíduos em terapia de reposição da tireoide são permitidos

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo. Os indivíduos não podem ter recebido transfusão de sangue por mais de 28 dias antes do tratamento do estudo

  2.Coorte A

• Indivíduos com MMRp-CRC, PA ou LMS com a presença ou ausência dos genes DDR e HRR (homologous recombination repair) serão avaliados retrospectivamente, mas não é um critério de elegibilidade. Uso anterior de PARP, incluindo olaparibe, é excluído, mas outros inibidores da via DDR são permitidos

  3. Coorte B

• O tratamento antiangiogênico prévio é permitido.

Critério de exclusão:

1. Todas as coortes

   • Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo ou inscrição prévia no presente estudo
   • Indivíduos com outra malignidade, a menos que tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ, estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente

   • Doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estejam usando esteróides por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Indivíduos com histórico de metástases do SNC assintomáticas tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

     • Doença mensurável fora do SNC
     • Somente metástases supratentoriais são permitidas
     • Sem história de hemorragia intracraniana
     • Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC; anticonvulsivantes em dose estável permitida
     • Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes do dia 1 do estudo
     • Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
   • Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias ou 5 meias-vidas antes do estudo Dia 1. A inscrição simultânea em um estudo clínico observacional ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional é permitida
   • Indivíduos recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia, dentro de 4 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo.

   • Receber, ou ter recebido durante as quatro semanas anteriores à entrada no estudo, corticosteroides por qualquer motivo. As seguintes são exceções a este critério:

     • Injeções de esteroides intranasais, inalatórias, tópicas ou locais
     • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
     • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade
   • Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias de produtos experimentais. A vacinação com uma vacina morta é permitida a qualquer momento, mediante consulta ao Investigador Principal
   • Grande cirurgia dentro de 28 dias antes do Dia 1 do estudo ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior. Procedimentos locais são permitidos se concluídos pelo menos 24 horas antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo

   • Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo, hipotireoidismo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

     • Pacientes com neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
     • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com o produto em investigação podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
   • Qualquer NCI CTCAE v5.0 Grau anterior não resolvido > 1 irAE durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, com exceção de endocrinopatia crônica que é estável na reposição hormonal. Indivíduos que desenvolveram irAE de Grau 2 ou 3 que foram resolvidos desde então podem ser discutidos com o Investigador Principal.
   • Diagnóstico de doença reumatológica de base autoimune ou distúrbios autoimunes clinicamente significativos. Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico não são excluídos. Indivíduos com hipotireoidismo em uso de suplementos de tireoide não são excluídos
   • História de imunodeficiência primária
   • Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
   • História de hipersensibilidade a durvalumabe, olaparibe, cediranibe ou qualquer excipiente
   • Valor médio mensurável QTcF > 470 ms em ECG triplicado em repouso em um período de 24 horas, ou se o ECG em repouso indicar condições cardíacas potencialmente reversíveis ou descontroladas ou pacientes com história congênita ou familiar de síndrome do QT longo
   • Sujeitos com hipotensão relativa (< 100/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo uma queda na pressão arterial de > 20 mm Hg

   • História de hipertensão mal controlada ou pressão arterial em repouso > 150/100 mmHg na presença ou ausência de regime estável de terapia anti-hipertensiva

     ---PA adequadamente controlada: PA sistólica ≤ 140 mmHg e PA diastólica ≤ 90 mmHg na presença ou ausência de regime estável de terapia anti-hipertensiva.

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais, ou

     • Tratamento prévio ou planejado com antraciclinas
     • Tratamento prévio com trastuzumabe
     • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo exposição do coração a doses terapêuticas de RT ionizante
     • História de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses antes da randomização
     • História prévia de outra função cardíaca significativamente prejudicada
   • Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de medicamentos orais
   • História de obstrução intestinal dentro de 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo
   • Indivíduos incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral
   • Os indivíduos podem não ter dependência atual de hidratação IV ou nutrição parenteral total
   • Indivíduos com convulsões descontroladas
   • Infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou antivirais
   • Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter tuberculose ativa, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana, pacientes imunocomprometidos ou qualquer paciente com distúrbio psiquiátrico que proíba obtenção do consentimento informado. Indivíduos que tiveram tuberculose tratada adequadamente podem ser inscritos mediante discussão com os Pesquisadores Principais. Indivíduos que tiveram hepatite B e C anteriores e não são portadores, ou foram curados com antivirais, são elegíveis
   • Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
   • Histórico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao registro
   • Histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro
   • Insuficiência cardíaca classe III ou IV
   • Arritmia cardíaca atual que requer uso concomitante de drogas antiarrítmicas
   • História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos 3 anos anteriores ao registro, ou hipertensão mal controlada no momento do registro
   • Doença vascular periférica clinicamente significativa ou aneurisma da aorta abdominal (> 5 cm) ou dissecção da aorta. Se história conhecida de aneurisma da aorta abdominal com ≥ 4 cm de diâmetro, todos os seguintes requisitos devem ser atendidos: será necessária uma ultrassonografia nos últimos 6 meses anteriores ao registro para documentar que é ≤ 5 cm; os indivíduos devem ser assintomáticos do aneurisma; a pressão arterial deve ser bem controlada conforme definido neste protocolo
   • Angina instável dentro de 6 meses antes da randomização
   • História de hemoptise ou qualquer sangramento significativo no último 1 mês antes da inscrição
   • Presença de cavitação de lesão pulmonar central
   • História de fístula abdominal, abscesso intra-abdominal ou perfuração gastrointestinal, nos 3 meses anteriores à inscrição
   • Os indivíduos podem não ter histórico de diátese hemorrágica ou coagulopatia. A anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos anteriores é permitida, mas deve ser discutida com o PI. Indivíduos que requerem dois ou mais agentes antitrombóticos, incluindo agentes antiplaquetários, serão excluídos
   • Qualquer condição que interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
   • Indivíduos encarcerados involuntariamente ou incapazes de fornecer consentimento voluntariamente ou incapazes de cumprir os procedimentos do protocolo
   • Indivíduos que necessitam de transfusão de sangue dentro de 28 dias antes da entrada no estudo para manter Hgb > 100 g/L ou plaquetas > 100 x 109/L. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo são aceitáveis, exceto 28 dias antes do tratamento

2. Coorte A (olaparibe, durvalumabe)

   • Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas
   • Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
   • Se clinicamente indicado, os indivíduos podem não apresentar características sugestivas de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea.

3. Coorte B (cediranibe, durvalumabe)

   • Um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início do cediranibe
   • Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo (CYP) 3A ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar os tratamentos do estudo é de 2 semanas para inibidores fortes e de pelo menos 1 semana para inibidores moderados
   • Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos ou indutores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar os tratamentos do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 4 semanas para outros agentes