晚期实体瘤患者 DNA 损伤反应、血管生成和程序性死亡配体 1 抑制剂的篮子组合研究 (DAPPER)

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 年龄≥18
• 心电图 0-1
• 具有组织学/细胞学记录的局部晚期或转移性错配修复能力强的结直肠癌 (MMRp-CRC)、胰腺癌 (PA) 或平滑肌肉瘤 (LMS)，且无法治愈且 (a) 既往标准治疗失败，( b) 不存在标准疗法，或 (c) 受试者和主治医师认为标准疗法不合适
• 允许：先前的免疫肿瘤学治疗，对晚期或转移性疾病的先前全身治疗线的数量没有最大限制。 所有先前的抗肿瘤全身治疗，包括免疫肿瘤学，都必须有 4 周的清除期。 试验入组前使用的先前抗肿瘤全身治疗的次数没有限制
• 必须至少有 1 个肿瘤部位可以进行肿瘤活检
• 愿意提供来自新获得的肿瘤病变核心或切除活检的组织。 新获得的样本定义为在第 1 天开始治疗前最多 4 周（28 天）获得的标本。无法为其提供新获得样本的受试者将不符合本研究的资格。 有存档组织可用、年龄不超过 6 个月且从活组织检查和研究开始之日起没有干预治疗的受试者也将被要求提交该样本，但仍需要进行预处理活检。
• 同意为相关生物标志物研究提供存档肿瘤组织
• 必须具有至少 1 个可通过 CT 或 MRI 扫描测量的 RECISTv1.1 肿瘤部位。 如果病灶边界清楚、可测量并且有放疗后进展的客观证据，则先前照射过的病灶可以被认为是靶病灶。 活检病灶不能与靶病灶相同
• 从建议的首次给药日期起的预期寿命≥ 16 周
• 有生育能力的女性受试者在开始任何研究性产品治疗之前应进行两项阴性妊娠试验，经研究者证实：筛选时的血清妊娠试验和阴性血清或尿液妊娠试验在第 1 周期，治疗前第 1 天，并在治疗前确认每个后续治疗周期。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 他们必须同意在最后一剂 durvalumab、olaparib 或 cediranib 后进行妊娠试验。 即使受试者完全禁止异性接触，这也适用
• 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须同意在开始 durvalumab、olaparib 或 cediranib 前 28 天实行真正的禁欲或至少两种有效的避孕方法，并同意在服用期间继续采取此类预防措施durvalumab、olaparib 或 cediranib 以及最后一剂研究产品后的 90 天。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的避孕方法。 他们还必须在参与研究期间以及在研究产品的最终剂量后至少 90 天内避免卵细胞捐赠和母乳喂养
• 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须同意在收到最后一剂研究产品后的第 1 天至 90 天内至少使用两种有效的避孕方法。 此外，他们必须在研究产品的最终剂量后 90 天内避免捐精。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方式
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 充分控制甲状腺功能，无甲状腺功能障碍症状。 允许正常游离 T3 和游离 T4 的促甲状腺激素 (TSH) 升高；允许接受甲状腺替代疗法的受试者

• 患者必须在给予下文定义的研究治疗前 28 天内测量器官和骨髓功能正常。 受试者在研究治疗前 28 天以上不得接受输血

  2.队列A

• 患有 MMRp-CRC、PA 或 LMS 且存在或不存在 DDR 和 HRR（同源重组修复）基因的受试者将进行回顾性评估，但这不是资格标准。 先前使用过 PARP（包括奥拉帕尼）的除外，但允许使用其他 DDR 通路抑制剂

  3. 队列 B

• 允许预先进行抗血管生成治疗。

排除标准：

1. 所有队列

   • 参与研究的计划和/或实施或之前参加本研究
   • 患有另一种恶性肿瘤的受试者，除非经过治愈性治疗且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌、原位导管癌、1 期、1 级子宫内膜癌。 有局限性三阴性乳腺癌病史的患者可能符合条件，前提是他们在注册前三年以上完成了辅助化疗，并且患者没有复发或转移性疾病

   • 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病、软脑膜疾病或脊髓受压。 患有先前治疗过的脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗前至少 14 天没有使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。 具有治疗过的无症状 CNS 转移病史的受试者符合条件，前提是他们满足以下所有标准：

     • 中枢神经系统以外的可测量疾病
     • 仅允许幕上转移
     • 无颅内出血病史
     • 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药
     • 研究第 1 天前 7 天内无立体定向放射或 14 天内无全脑放射
     • 没有证据表明在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间存在中间进展
   • 在研究第 1 天之前的最后 28 天或 5 个半衰期内参与另一项使用研究产品的临床研究。允许同时参加观察性临床研究或干预研究的随访期
   • 在研究治疗前最后一次给药后 4 周内接受任何全身化疗、放疗的受试者。

   • 出于任何原因在进入研究前的四个星期内接受或已经接受皮质类固醇。 以下是此标准的例外情况：

     • 鼻内、吸入、局部或局部类固醇注射
     • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
     • 类固醇作为超敏反应的术前用药
   • 在进入研究前 30 天内或在研究产品后 30 天内收到减毒活疫苗接种。 在与首席研究员协商后，可以随时接种灭活疫苗
   • 在研究第 1 天之前的 28 天内进行过大手术或仍在从之前的手术中恢复。 如果在首次研究治疗药物给药前至少 24 小时完成，则允许进行局部手术

   • 除脱发、白斑、甲状腺功能减退症和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE v5.0 ≥ 2 级

     • 与研究医师协商后，将根据具体情况对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估
     • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因研究产品治疗而加重的不可逆毒性的患者
   • 任何先前未解决的 NCI CTCAE v5.0 Grade > 1 irAE，同时接受任何先前的免疫治疗剂，但激素替代治疗稳定的慢性内分泌病除外。 可以与首席研究员讨论已经解决的 2 级或 3 级 irAE 的受试者。
   • 基于自身免疫的风湿病或有临床意义的自身免疫性疾病的诊断。 不排除不需要全身治疗的患有白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣的受试者。 不排除使用甲状腺补充剂治疗甲状腺功能减退症的受试者
   • 原发性免疫缺陷病史
   • 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植
   • 对度伐单抗、奥拉帕尼、西地尼布​​或任何赋形剂过敏史
   • 24 小时内静息 ECG 的可测量平均值 QTcF > 470 毫秒，或者如果静息 ECG 表明不受控制的、可能可逆的心脏病，或者患有长 QT 综合征先天性或家族史的患者
   • 患有相对低血压（< 100/60 mm Hg）或临床相关直立性低血压的受试者，包括血压下降 > 20 mm Hg

   • 在存在或不存在稳定的抗高血压治疗方案的情况下，高血压控制不佳或静息血压 > 150/100 mmHg 的病史

     ---充分控制血压：在存在或不存在稳定的抗高血压治疗方案的情况下，收缩压≤140mmHg和舒张压≤90mmHg。

   • 根据机构指南，左心室射血分数 < 正常下限 (LLN)，或

     • 先前或计划接受蒽环类药物治疗
     • 既往接受过曲妥珠单抗治疗
     • 先前的胸部中央放射治疗 (RT)，包括心脏暴露于治疗剂量的电离 RT
     • 随机分组前 6 至 12 个月内有心肌梗死史
     • 其他显着心脏功能受损的既往病史
   • 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术会影响口服药物的充分吸收
   • 开始研究药物前 1 个月内有肠梗阻史
   • 无法吞咽口服药物的受试者
   • 受试者目前可能不依赖于静脉补液或全肠外营养
   • 癫痫发作不受控制的受试者
   • 需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒药物的活动性感染
   • 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有活动性结核病、乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒的受试者、免疫功能低下的患者或任何患有精神疾病的患者获得知情同意。 在与主要研究者讨论后，可以招募已经接受过充分治疗的结核病的受试者。 既往患有乙型和丙型肝炎且不是携带者，或已经用抗病毒药物治愈的受试者符合条件
   • 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者
   • 注册前6个月内有心肌梗塞病史
   • 注册前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
   • III 级或 IV 级心力衰竭
   • 当前心律失常需要同时使用抗心律失常药物
   • 注册前3年内有高血压危象或高血压脑病史，或注册时高血压控制不佳
   • 有临床意义的外周血管疾病或腹主动脉瘤（> 5 cm）或主动脉夹层。 如果已知有直径≥ 4 cm 的腹主动脉瘤病史，则必须满足以下所有条件： 需要在注册前的最后 6 个月内进行超声检查以证明直径≤ 5 cm；受试者必须没有动脉瘤症状；必须按照本协议中的定义很好地控制血压
   • 随机分组前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
   • 入组前最后 1 个月内有咯血史或任何明显出血
   • 存在中央肺部病变空洞
   • 入组前 3 个月内有腹瘘、腹腔内脓肿或胃肠道穿孔史
   • 受试者可能没有出血素质或凝血病史。 允许对既往血栓栓塞事件进行抗凝治疗，但必须与 PI 讨论。 需要两种或多种抗血栓形成药物（包括抗血小板药物）的受试者将被排除在外
   • 任何会干扰研究治疗的评估或受试者安全性或研究结果的解释的情况。
   • 被非自愿监禁或无法自愿提供同意或无法遵守协议程序的受试者
   • 在进入研究前 28 天内需要输血以维持 Hgb > 100 g/L 或血小板 > 100 x 109/L 的受试者。 在进入研究前的最后 120 天内输全血是可以接受的，在治疗前 28 天之外

2. 队列 A（olaparib、durvalumab）

   • 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂或中度 CYP3A 抑制剂。 开始研究治疗前所需的清除期为 2 周
   • 同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
   • 如果有临床指征，受试者在外周血涂片或骨髓活检中可能没有提示骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的特征。

3. 队列 B（西地尼布、度伐单抗）

   • 开始西地尼布前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
   • 同时使用已知的强细胞色素 (CYP) 3A 抑制剂或中度 CYP3A 抑制剂。 开始研究治疗前所需的清除期对于强抑制剂为 2 周，对于中度抑制剂至少为 1 周
   • 同时使用已知的强 CYP3A 诱导剂或中等 CYP3A 诱导剂。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 4 周