Étude combinée de panier d'inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN, de l'angiogenèse et du ligand de mort programmée 1 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées (DAPPER)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé
• Âge ≥18
• ECOG 0-1
• Avoir un cancer colorectal (MMRp-CRC), un adénocarcinome pancréatique (AP) ou un léiomyosarcome (LMS) documenté histologiquement/cytologiquement, localement avancé ou métastatique, qui est incurable et qui a (a) échoué à un traitement standard antérieur, ( b) pour lequel aucun traitement standard n'existe, ou (c) le traitement standard n'est pas considéré comme approprié par le sujet et le médecin traitant
• Admissible : traitement immuno-oncologique antérieur, aucune limite maximale au nombre de lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie avancée ou métastatique. Toute thérapie systémique antinéoplasique antérieure, y compris l'immuno-oncologie, doit avoir une période de sevrage de 4 semaines. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements systémiques antinéoplasiques antérieurs utilisés avant l'inscription à l'essai
• Doit avoir au moins 1 site tumoral pouvant être modifié par une biopsie tumorale
• Être prêt à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Les échantillons nouvellement obtenus sont définis comme un échantillon obtenu jusqu'à 4 semaines (28 jours) avant le début du traitement au jour 1. Les sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis ne seront pas éligibles pour cette étude. Les sujets qui disposent de tissus d'archives, datant de moins de 6 mois et sans thérapies intermédiaires à partir du jour de la biopsie et du début de l'étude, seront également invités à soumettre également cet échantillon, mais doivent toujours subir un traitement préalable biopsie.
• Consentement à fournir des tissus tumoraux d'archives pour des études de biomarqueurs corrélatifs
• Doit avoir au moins 1 site tumoral qui est RECISTv1.1 mesurable par tomodensitométrie ou IRM. Une lésion préalablement irradiée peut être considérée comme une lésion cible si la lésion est bien définie, mesurable et s'il existe une preuve objective de progression après la radiothérapie. La lésion biopsique ne peut pas être la même que la lésion cible
• Espérance de vie ≥ 16 semaines à compter de la date proposée pour la première dose
• La femme en âge de procréer doit avoir deux tests de grossesse négatifs, vérifiés par l'investigateur avant de commencer tout traitement par un produit expérimental : test de grossesse sérique lors du dépistage et test de grossesse sérique ou urinaire négatif au cycle 1, jour 1 avant le traitement, et confirmé avant chaque cycle de traitement suivant. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Elles doivent accepter de subir un test de grossesse après la dernière dose de durvalumab, d'olaparib ou de cédiranib. Cela s'applique même si le sujet pratique l'abstinence complète de tout contact hétérosexuel
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter de pratiquer une véritable abstinence ou au moins deux méthodes de contraception efficaces à partir de 28 jours avant de commencer le durvalumab, l'olaparib ou le cédiranib, et accepter de continuer à utiliser ces précautions tout en prenant durvalumab, olaparib ou cédiranib et pendant 90 jours après la dernière dose de produit(s) de recherche. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Ils doivent également s'abstenir de donner des ovules et d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de produit(s) expérimental(s)
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins deux méthodes de contraception efficaces du jour 1 à 90 jours après réception de la dose finale du ou des produits expérimentaux. De plus, ils doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant 90 jours après la dernière dose de produit(s) expérimental(aux). Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien. Une hormone stimulant la thyroïde (TSH) élevée avec une T3 libre et une T4 libre normales est autorisée ; les sujets sous thérapie de remplacement de la thyroïde sont autorisés

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous. Les sujets ne sont pas autorisés à avoir reçu une transfusion sanguine plus de 28 jours avant le traitement à l'étude

  2. Cohorte A

• Les sujets avec MMRp-CRC, PA ou LMS avec la présence ou l'absence de gènes DDR et HRR (réparation par recombinaison homologue) seront évalués rétrospectivement mais ce n'est pas un critère d'éligibilité. L'utilisation antérieure de PARP, y compris l'olaparib, est exclue, mais d'autres inhibiteurs de la voie DDR sont autorisés

  3. Cohorte B

• Un traitement anti-angiogénique préalable est autorisé.

Critère d'exclusion:

1. Toutes les cohortes

   • Implication dans la planification et / ou la conduite de l'étude ou inscription précédente dans la présente étude
   • - Sujets atteints d'une autre tumeur maligne, sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ, stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1. Les patientes ayant des antécédents de cancer du sein triple négatif localisé peuvent être éligibles, à condition qu'elles aient terminé leur chimiothérapie adjuvante plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique

   • Maladie métastatique du système nerveux central (SNC) non traitée, maladie leptoméningée ou compression du cordon. Les sujets présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Les sujets ayant des antécédents de métastases asymptomatiques traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

     • Maladie mesurable en dehors du SNC
     • Seules les métastases supratentorielles sont autorisées
     • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne
     • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour les maladies du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés
     • Aucun rayonnement stéréotaxique dans les 7 jours ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant le jour 1 de l'étude
     • Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
   • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours ou des 5 demi-vies précédant le jour 1 de l'étude. L'inscription simultanée à une étude clinique observationnelle ou à la période de suivi d'une étude interventionnelle est autorisée
   • Sujets recevant une chimiothérapie systémique, une radiothérapie, dans les 4 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude.

   • Recevoir ou avoir reçu au cours des quatre semaines précédant l'entrée dans l'étude, des corticostéroïdes pour quelque raison que ce soit. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

     • Injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes
     • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
     • Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité
   • Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant les produits expérimentaux. La vaccination avec un vaccin tué est autorisée à tout moment en consultation avec le chercheur principal
   • Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure. Les procédures locales sont autorisées si elles sont terminées au moins 24 heures avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude

   • Toute toxicité non résolue NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, de l'hypothyroïdie et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

     • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
     • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par le produit de recherche ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
   • Tout EIr antérieur non résolu de grade NCI CTCAE v5.0> 1 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, à l'exception de l'endocrinopathie chronique qui est stable sous traitement hormonal substitutif. Les sujets qui ont développé un irAE de grade 2 ou 3 qui s'est résolu depuis peuvent être discutés avec le chercheur principal.
   • Diagnostic d'une maladie rhumatologique auto-immune ou de troubles auto-immuns cliniquement significatifs. Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ne sont pas exclus. Les sujets souffrant d'hypothyroïdie sous suppléments thyroïdiens ne sont pas exclus
   • Antécédents d'immunodéficience primaire
   • Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical
   • Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, à l'olaparib, au cédiranib ou à tout excipient
   • Valeur moyenne mesurable QTcF > 470 msec sur un triple ECG au repos sur une période de 24 heures, ou si l'ECG au repos indique des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, ou des patients avec des antécédents congénitaux ou familiaux de syndrome du QT long
   • Sujets présentant une hypotension relative (< 100/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg

   • Antécédents d'hypertension mal contrôlée ou tension artérielle au repos > 150/100 mmHg en présence ou en l'absence d'un régime stable de traitement antihypertenseur

     ---TA adéquatement contrôlée : PA systolique ≤ 140 mmHg et PA diastolique ≤ 90 mmHg en présence ou en l'absence d'un régime stable de traitement antihypertenseur.

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < limite inférieure de la normale (LLN) selon les directives institutionnelles, ou

     • Traitement antérieur ou prévu avec des anthracyclines
     • Traitement antérieur par le trastuzumab
     • Radiothérapie thoracique centrale antérieure (RT), y compris l'exposition du cœur à des doses thérapeutiques de RT ionisante
     • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 à 12 mois précédant la randomisation
     • Antécédents d'autres troubles importants de la fonction cardiaque
   • Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate des médicaments oraux
   • Antécédents d'occlusion intestinale dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude
   • Sujets incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale
   • Les sujets peuvent ne pas avoir de dépendance actuelle à l'hydratation IV ou à la nutrition parentérale totale
   • Sujets avec crises incontrôlées
   • Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques, des médicaments antifongiques ou antiviraux
   • Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout sujet connu pour avoir une tuberculose active, l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine, les patients immunodéprimés ou tout patient présentant un trouble psychiatrique qui interdit obtenir un consentement éclairé. Les sujets qui ont eu une tuberculose correctement traitée peuvent être recrutés après discussion avec les chercheurs principaux. Les sujets qui ont déjà eu des hépatites B et C et qui ne sont pas porteurs, ou qui ont été guéris avec des antiviraux, sont éligibles
   • Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
   • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
   • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'enregistrement
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV
   • Arythmie cardiaque actuelle nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments anti-arythmiques
   • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 ans précédant l'inscription, ou hypertension mal contrôlée au moment de l'inscription
   • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ou anévrisme de l'aorte abdominale (> 5 cm) ou dissection aortique. En cas d'antécédents connus d'anévrisme de l'aorte abdominale de ≥ 4 cm de diamètre, toutes les conditions suivantes doivent être remplies : une échographie dans les 6 derniers mois précédant l'enregistrement sera nécessaire pour documenter qu'il est ≤ 5 cm ; les sujets doivent être asymptomatiques de l'anévrisme ; la pression artérielle doit être bien contrôlée comme défini dans ce protocole
   • Angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation
   • Antécédents d'hémoptysie ou de tout saignement important au cours du dernier mois précédant l'inscription
   • Présence de cavitation de la lésion pulmonaire centrale
   • Antécédents de fistule abdominale, d'abcès intra-abdominal ou de perforation gastro-intestinale, dans les 3 mois précédant l'inscription
   • Les sujets peuvent ne pas avoir d'antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie. L'anticoagulation thérapeutique pour les événements thromboemboliques antérieurs est autorisée mais doit être discutée avec le PI. Les sujets nécessitant deux agents antithrombotiques ou plus, y compris les agents antiplaquettaires, seront exclus
   • Toute condition qui interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.
   • Sujets involontairement incarcérés ou incapables de donner volontairement leur consentement ou incapables de se conformer aux procédures du protocole
   • - Sujets nécessitant une transfusion sanguine dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude pour maintenir Hb> 100 g / L ou plaquettes> 100 x 109 / L. Les transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude sont acceptables, en dehors des 28 jours précédant le traitement

2. Cohorte A (olaparib, durvalumab)

   • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines
   • Utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés connus du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
   • Si cliniquement indiqué, les sujets peuvent ne pas présenter de caractéristiques suggérant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë sur un frottis sanguin périphérique ou une biopsie de la moelle osseuse.

3. Cohorte B (cédiranib, durvalumab)

   • Une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du cédiranib
   • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome (CYP) 3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début des traitements à l'étude est de 2 semaines pour les inhibiteurs puissants et d'au moins 1 semaine pour les inhibiteurs modérés
   • Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A ou d'inducteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début des traitements à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 4 semaines pour les autres agents