진행성 고형 종양 환자에서 DNA 손상 반응, 혈관신생 및 프로그램화된 사멸 리간드 1 억제제의 바구니 조합 연구 (DAPPER)

포함 기준:

• 서명된 동의서
• 연령 ≥18
• ECOG 0-1
• 치료가 불가능하고 (a) 이전 표준 요법에 실패한 ( b) 표준 요법이 존재하지 않는 경우, 또는 (c) 피험자와 치료 의사가 표준 요법을 적절하다고 생각하지 않는 경우
• 허용 가능: 이전 면역 종양 요법, 진행성 또는 전이성 질환에 대한 전신 요법의 이전 라인 수에 대한 최대 제한 없음. 면역 종양학을 포함한 이전의 모든 항종양 전신 요법은 4주의 세척 기간을 가져야 합니다. 시험 등록 전에 사용된 이전 항신생물성 전신 치료의 수에는 제한이 없습니다.
• 종양 생검으로 수정 가능한 종양 부위가 적어도 1개 있어야 합니다.
• 종양 병변의 새로 얻은 코어 또는 절제 생검에서 조직을 기꺼이 제공합니다. 새로 얻은 표본은 치료 시작 1일 전 최대 4주(28일) 전에 얻은 표본으로 정의됩니다. 새로 얻은 표본을 제공할 수 없는 피험자는 이 연구에 적합하지 않습니다. 보관 조직이 있고 6개월 이하이고 생검 당일과 연구 시작일로부터 중재 치료가 없는 피험자도 이 샘플을 제출하도록 요청되지만 여전히 전처리를 받아야 합니다. 생검.
• 상관 바이오마커 연구를 위한 보관 종양 조직 제공에 대한 동의
• CT 또는 MRI 스캔으로 측정할 수 있는 RECISTv1.1인 종양 부위가 1개 이상 있어야 합니다. 이전에 조사된 병변은 병변이 잘 정의되고 측정 가능하며 방사선 요법 후 진행의 객관적인 증거가 있는 경우 표적 병변으로 간주될 수 있습니다. 생검 병변은 대상 병변과 같을 수 없습니다.
• 제안된 첫 번째 투여일로부터 기대 수명 ≥ 16주
• 가임 여성 피험자는 조사 제품 요법을 시작하기 전에 조사자가 확인한 바와 같이 2가지 음성 임신 검사를 받아야 합니다: 스크리닝 시 혈청 임신 검사 및 주기 1에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사, 치료 전 1일, 치료 전 확인 각 후속 치료 주기. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다. 그들은 durvalumab, olaparib 또는 cediranib의 마지막 투여 후 임신 검사에 동의해야 합니다. 이는 피험자가 이성애 접촉을 완전히 금하는 경우에도 적용됩니다.
• 불임 남성 파트너와 성관계를 갖고 있는 가임 여성은 더발루맙, 올라파립 또는 세디라닙을 시작하기 28일 전부터 진정한 금욕 또는 2가지 이상의 효과적인 피임 방법을 실행하는 데 동의해야 하며, 복용하는 동안 이러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 합니다. durvalumab, olaparib 또는 cediranib 및 연구 제품의 마지막 투여 후 90일 동안. 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 그들은 또한 연구 참여 기간 동안 그리고 연구 제품(들)의 최종 투여 후 최소 90일 동안 난자 세포 기증 및 모유 수유를 삼가야 합니다.
• 가임기 여성 파트너와 성적으로 활발한 비불임 남성은 시험 제품의 최종 용량을 받은 후 1일부터 90일까지 최소 2가지 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 또한 최종 임상시험용 제품 투여 후 90일 동안 정자 기증을 자제해야 합니다. 남성 환자의 여성 파트너도 임신 가능성이 있는 경우 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 합니다.
• 피험자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 갑상선 기능 장애의 증상 없이 적절하게 조절된 갑상선 기능. 정상 유리 T3 및 유리 T4와 함께 상승된 갑상선 자극 호르몬(TSH)은 허용됩니다. 갑상선 대체 요법 대상자 허용

• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 연구 치료제 투여 전 28일 이내에 측정된 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다. 피험자는 연구 치료 전 28일 이상 동안 수혈을 받을 수 없습니다.

  2.코호트 A

• DDR 및 HRR(상동 재조합 수선) 유전자의 존재 또는 부재와 함께 MMRp-CRC, PA 또는 LMS를 가진 피험자는 후향적으로 평가되지만 자격 기준은 아닙니다. 올라파립을 포함한 이전 PARP 사용은 제외되지만 다른 DDR 경로 억제제는 허용됩니다.

  3. 코호트 B

• 사전 항혈관신생 치료가 허용됩니다.

제외 기준:

1. 모든 코호트

   • 연구의 계획 및/또는 수행 또는 본 연구의 이전 등록에 관여
   • 다음을 제외하고 ≥ 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적 치료를 받지 않은 다른 악성 종양을 가진 피험자: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관내암종, 1기, 1등급 자궁내막 암종. 국소 삼중음성 유방암 병력이 있는 환자는 등록 전 3년 이상 보조 화학요법을 완료하고 환자가 재발성 또는 전이성 질환이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.

   • 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이성 질환, 연수막 질환 또는 척수 압박. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거가 없고 시험 치료 전 최소 14일 동안 스테로이드를 사용하지 않는 경우 참여할 수 있습니다. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 뇌수막염을 포함하지 않습니다. 치료받은 무증상 CNS 전이 이력이 있는 피험자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

     • CNS 외부에서 측정 가능한 질병
     • 천막상전이만 허용
     • 두개내 출혈의 병력 없음
     • CNS 질환에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항 없음; 안정적인 용량의 항경련제가 허용됨
     • 연구 1일 전 14일 이내에 전뇌 방사선 또는 7일 이내에 정위 방사선 없음
     • CNS 지시 요법 완료와 스크리닝 방사선 연구 사이에 중간 진행의 증거 없음
   • 지난 28일 또는 연구 1일 전 반감기 5일 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여. 관찰 임상 연구에 동시 등록 또는 중재 연구의 후속 기간이 허용됩니다.
   • 연구 치료 전 마지막 투여로부터 4주 이내에 임의의 전신 화학요법, 방사선요법을 받는 피험자.

   • 어떤 이유로든 연구 시작 전 4주 동안 코르티코스테로이드를 받거나 받음. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

     • 비강, 흡입, 국소 또는 국소 스테로이드 주사
     • 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
     • 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드
   • 연구 시작 전 30일 이내 또는 연구 제품의 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 자. 사백신에 의한 예방접종은 연구책임자와의 협의 하에 언제든지 허용된다.
   • 연구 1일 전 28일 이내에 대수술을 받았거나 이전 수술에서 여전히 회복 중. 연구 치료제의 첫 용량을 투여하기 최소 24시간 전에 완료된 경우 현지 절차가 허용됩니다.

   • 탈모증, 백반증, 갑상선기능저하증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE v5.0 등급 ≥ 2

     • 2등급 이상의 신경병증이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후 사례별로 평가됩니다.
     • 조사 제품에 의한 치료에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후에만 포함될 수 있습니다.
   • 이전에 해결되지 않은 모든 NCI CTCAE v5.0 등급 > 1 irAE는 호르몬 대체에 안정적인 만성 내분비병증을 제외하고 이전 면역요법제를 투여받았습니다. 이후 해결된 등급 2 또는 3 irAE를 개발한 피험자는 주임 연구원과 논의할 수 있습니다.
   • 자가면역 기반 류마티스 질환 또는 임상적으로 중요한 자가면역 질환의 진단. 전신 치료를 필요로 하지 않는 백반증, 그레이브스병 또는 건선이 있는 피험자는 제외되지 않습니다. 갑상선 보조제에 대한 갑상선 기능 저하증이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
   • 원발성 면역결핍의 병력
   • 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식
   • durvalumab, olaparib, cediranib 또는 모든 부형제에 대한 과민성 병력
   • 측정 가능한 평균값 QTcF > 470 msec 24시간 이내에 휴식 중인 3회 ECG에서, 또는 휴식 중인 ECG가 통제되지 않고 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 경우 또는 QT 연장 증후군의 선천적 또는 가족력이 있는 환자
   • 상대 저혈압(< 100/60mmHg) 또는 > 20mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 피험자

   • 잘 조절되지 않는 고혈압의 병력 또는 안정한 항고혈압 요법의 존재 또는 부재 시 안정시 혈압 > 150/100 mmHg

     ---적절하게 조절된 혈압: 안정적인 항고혈압 요법의 유무에 따른 수축기 혈압 ≤ 140 mmHg 및 확장기 혈압 ≤ 90 mmHg.

   • 좌심실 박출률 < 기관 지침에 따른 정상 하한(LLN) 또는

     • 안트라사이클린으로 사전 또는 계획된 치료
     • 트라스투주맙을 사용한 사전 치료
     • 치료 용량의 이온화 RT에 대한 심장 노출을 포함한 이전 중앙 흉부 방사선 요법(RT)
     • 무작위배정 전 6~12개월 이내의 심근경색 이력
     • 다른 유의하게 손상된 심장 기능의 이전 병력
   • 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병 또는 경구용 약물의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술
   • 연구 약물을 시작하기 전 1개월 이내에 장 폐쇄의 병력
   • 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 피험자
   • 피험자는 현재 IV 수화 또는 전체 비경구 영양에 의존하지 않을 수 있습니다.
   • 조절되지 않는 발작이 있는 피험자
   • 전신 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제가 필요한 활동성 감염
   • 활동성 결핵, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스가 있는 것으로 알려진 피험자, 면역 저하 환자 또는 금지하는 정신 장애가 있는 모든 환자를 포함하여 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환, 활동성 감염, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식의 모든 증거 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 결핵을 적절하게 치료한 피험자는 주임 연구원과의 논의를 통해 등록할 수 있습니다. 이전에 B형 간염 및 C형 간염을 앓았으며 보균자가 아니거나 항바이러스제로 완치된 피험자는 자격이 있습니다.
   • 임신, 모유 수유 중인 여성 피험자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 남성 또는 여성 피험자
   • 등록 전 6개월 이내의 심근경색 이력
   • 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 이력
   • 심부전 등급 III 또는 IV
   • 항부정맥제의 병용이 필요한 현재의 부정맥
   • 등록 전 3년 이내에 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력이 있거나 등록 시 고혈압이 잘 조절되지 않음
   • 임상적으로 유의한 말초 혈관 질환 또는 복부 대동맥류(> 5cm) 또는 대동맥 박리. 직경이 ≥ 4cm인 복부 대동맥류의 알려진 병력이 있는 경우, 다음을 모두 충족해야 합니다. 등록 전 마지막 6개월 이내에 초음파로 ≤ 5cm임을 기록해야 합니다. 피험자는 동맥류의 증상이 없어야 합니다. 혈압은 이 프로토콜에 정의된 대로 잘 조절되어야 합니다.
   • 무작위 배정 전 6개월 이내의 불안정 협심증
   • 등록 전 마지막 1개월 이내에 객혈 또는 중대한 출혈의 병력
   • 중앙 폐 병변의 캐비테이션 존재
   • 등록 전 3개월 이내에 복부 누공, 복강 내 농양 또는 위장관 천공의 병력
   • 피험자는 출혈 체질 또는 응고 병증의 병력이 없을 수 있습니다. 이전 혈전색전증 사건에 대한 치료적 항응고는 허용되지만 PI와 논의해야 합니다. 항혈소판제를 포함하여 2개 이상의 항혈전제가 필요한 피험자는 제외됩니다.
   • 연구 치료의 평가 또는 피험자 안전성 또는 연구 결과의 해석을 방해하는 모든 상태.
   • 비자발적으로 수감되거나 자발적으로 동의할 수 없거나 프로토콜 절차를 준수할 수 없는 피험자
   • Hgb > 100 g/L 또는 혈소판 > 100 x 109/L를 유지하기 위해 연구 시작 전 28일 이내에 수혈이 필요한 피험자. 연구 참여 전 마지막 120일 동안의 전혈 수혈은 치료 전 28일을 제외하고 허용됩니다.

2. 코호트 A(올라파립, 더발루맙)

   • 알려진 강력한 CYP3A 억제제 또는 중등도 CYP3A 억제제의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
   • 알려진 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 유도제의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
   • 임상적으로 지시된 경우 피험자는 말초 혈액 도말 또는 골수 생검에서 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병을 시사하는 특징이 없을 수 있습니다.

3. 코호트 B(세디라닙, 더발루맙)

   • 세디라닙을 시작하기 전 28일 이내에 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상성 손상
   • 알려진 강력한 사이토크롬(CYP) 3A 억제제 또는 중등도 CYP3A 억제제의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 강력한 억제제의 경우 2주, 중등도 억제제의 경우 최소 1주입니다.
   • 알려진 강력한 CYP3A 유도제 또는 중등도 CYP3A 유도제의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 4주입니다.