Koriyhdistelmätutkimus DNA-vauriovasteen, angiogeneesin ja ohjelmoidun kuoleman ligandin 1 estäjistä potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia (DAPPER)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Ikä ≥18
• ECOG 0-1
• sinulla on histologisesti/sytologisesti dokumentoitu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen epäsuhta korjaantunut kolorektaalisyöpä (MMRp-CRC), haiman adenokarsinooma (PA) tai leiomyosarkooma (LMS), joka on parantumaton ja joka on joko (a) epäonnistunut aikaisemmassa normaalihoidossa, ( b) jolle ei ole olemassa standardihoitoa tai (c) tutkittava ja hoitava lääkäri eivät pidä standardihoitoa sopivana
• Sallittu: aikaisempi immuuni-onkologinen hoito, ei enimmäismäärää aikaisempien systeemisten hoitolinjojen lukumäärälle edenneen tai metastaattisen taudin hoidossa. Kaikella aikaisemmalla antineoplastisella systeemisellä hoidolla, mukaan lukien immuuni-onkologia, on oltava 4 viikon pesujakso. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista käytettyjen aikaisempien antineoplastisten systeemisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu
• On oltava vähintään yksi kasvainkohta, joka voidaan muuttaa kasvainbiopsialla
• Ole valmis antamaan kudosta kasvainvaurion äskettäin saadusta ydin- tai leikkausbiopsiasta. Äskettäin saatu näyte määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 4 viikkoa (28 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1. Koehenkilöt, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen. Koehenkilöitä, joilla on saatavilla arkistokudosta enintään 6 kuukautta ja joilla ei ole välihoitoja biopsian ja tutkimuksen aloittamisen jälkeen, pyydetään myös toimittamaan tämä näyte, mutta heidän on silti suoritettava esikäsittely. biopsia.
• Suostumus toimittaa arkistoitu kasvainkudos korrelatiivisia biomarkkeritutkimuksia varten
• On oltava vähintään yksi kasvainkohta, joka on RECISTv1.1 mitattavissa CT- tai MRI-skannauksella. Aiemmin säteilytettyä vauriota voidaan pitää kohdevauriona, jos vaurio on hyvin määritelty, mitattavissa ja etenemisestä on objektiivista näyttöä sädehoidon jälkeen. Biopsialeesio ei voi olla sama kuin kohdeleesio
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 16 viikkoa ehdotetusta ensimmäisestä annostelusta
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimusvalmistehoidon aloittamista: seerumin raskaustesti seulonnoissa ja negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti syklillä 1, päivä 1 ennen hoitoa ja vahvistettu ennen hoidon aloittamista. jokaista seuraavaa hoitojaksoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Heidän on suostuttava raskaustestin tekemiseen viimeisen durvalumabin, olaparibin tai sediranibin annoksen jälkeen. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi täydellistä pidättäytymistä heteroseksuaalisista kontakteista
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava harjoittamaan todellista raittiutta tai vähintään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää 28 päivää ennen durvalumabi-, olaparibi- tai sediranibihoidon aloittamista ja suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä hoidon aikana. durvalumabia, olaparibia tai sediranibia ja 90 päivän ajan tutkimustuotteen tai tutkimusvalmisteiden viimeisen annoksen jälkeen. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Heidän on myös pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta ja imettämisestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 90 päivän ajan tutkimustuotteen (tutkimusvalmisteiden) viimeisen annoksen jälkeen.
• Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään vähintään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää päivän 1 ja 90 päivän välisenä aikana tutkimustuotteen (tutkimusvalmisteiden) viimeisen annoksen vastaanottamisen jälkeen. Lisäksi heidän on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta 90 päivän ajan tutkimustuotteen (tutkimusvalmisteiden) viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimuksen, mukaan lukien seuranta
• Riittävästi hallittu kilpirauhasen toiminta, ei kilpirauhasen toimintahäiriön oireita. Kohonnut kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaalilla vapaalla T3:lla ja vapaalla T4:llä on sallittu; kilpirauhaskorvaushoitoa saavat henkilöt ovat sallittuja

• Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista. Koehenkilöt eivät saa olla saaneet verensiirtoa yli 28 päivää ennen tutkimushoitoa

  2. Kohortti A

• Koehenkilöt, joilla on MMRp-CRC, PA tai LMS, joilla on DDR- ja HRR-geenien (homologous recombination repair) läsnäolo tai puuttuminen, arvioidaan takautuvasti, mutta se ei ole kelpoisuuskriteeri. Aiempi PARP-käyttö, mukaan lukien olaparibi, on suljettu pois, mutta muut DDR-reitin estäjät ovat sallittuja

  3. Kohortti B

• Aiempi antiangiogeeninen hoito on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kaikki kohortit

   • Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen tai aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
   • Potilaat, joilla on jokin muu pahanlaatuinen kasvain, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, duktaalinen karsinooma in situ, vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä. Potilaat, joilla on ollut paikallinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, voivat olla kelpoisia, jos he ovat saaneet adjuvanttikemoterapiansa yli kolme vuotta ennen rekisteröintiä ja että potilaalla ei ole toistuvaa tai metastaattista sairautta.

   • Hoitamaton keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus, leptomeningeaalinen sairaus tai napanuoran puristus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista eivätkä he käytä steroideja vähintään 14 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

     • Mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
     • Vain supratentoriaaliset etäpesäkkeet sallitaan
     • Ei historiaa kallonsisäistä verenvuotoa
     • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena
     • Ei stereotaktista säteilyä 7 päivän aikana eikä kokoaivosäteilyä 14 päivää ennen tutkimuspäivää
     • Ei näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
   • Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 28 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana ennen tutkimusta Päivä 1. Samanaikainen ilmoittautuminen havainnoivaan kliiniseen tutkimukseen tai interventiotutkimuksen seurantajaksoon on sallittu
   • Koehenkilöt, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta.

   • Kortikosteroidien saaminen tai saaminen neljän viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa mistä tahansa syystä. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

     • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot
     • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
     • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin
   • Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa tutkimustuotteista. Rokottaminen tapetulla rokotteella on sallittu milloin tahansa päätutkijan kanssa neuvotellen
   • Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen päivää 1 tai edelleen toipumassa aiemmasta leikkauksesta. Paikalliset toimenpiteet ovat sallittuja, jos ne on suoritettu vähintään 24 tuntia ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen antamista

   • Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa, kilpirauhasen vajaatoimintaa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

     • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
     • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimustuotteella tapahtuvan hoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Mikä tahansa aikaisempi ratkaisematon NCI CTCAE v5.0 Grade > 1 irAE, kun olet saanut aikaisempaa immunoterapiaa, lukuun ottamatta kroonista endokrinopatiaa, joka on stabiili hormonikorvaushoidolla. Koehenkilöistä, joille kehittyi asteen 2 tai 3 irAE, joka on sittemmin parantunut, voidaan keskustella johtavan tutkijan kanssa.
   • Autoimmuunipohjaisen reumatologisen sairauden tai kliinisesti merkittävien autoimmuunisairauksien diagnoosi. Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, ei suljeta pois. Kilpirauhasen lisäravinteita saavia potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, ei suljeta pois
   • Primaarisen immuunipuutoksen historia
   • Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto
   • Aiempi yliherkkyys durvalumabille, olaparibille, sediranibille tai jollekin apuaineelle
   • Mitattavissa oleva QTcF-keskiarvo > 470 ms kolmella lepo-EKG:llä 24 tunnin aikana tai jos lepo-EKG viittaa hallitsemattomiin, mahdollisesti palautuviin sydänsairauksiin tai potilaille, joilla on synnynnäinen tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
   • Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (< 100/60 mm Hg) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mm Hg

   • Aiemmin huonosti hallittu verenpainetauti tai levossa oleva verenpaine > 150/100 mmHg vakaan verenpainelääkityksen kanssa tai ilman sitä

     --- Riittävästi hallittu verenpaine: systolinen verenpaine ≤ 140 mmHg ja diastolinen verenpaine ≤ 90 mmHg vakaan verenpainetta alentavan hoidon läsnä ollessa tai ilman sitä.

   • Vasemman kammion ejektiofraktio < normaalin alaraja (LLN) laitoksen ohjeiden mukaan tai

     • Aikaisempi tai suunniteltu hoito antrasykliineillä
     • Aiempi trastutsumabihoito
     • Aiempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen altistuminen terapeuttisille annoksille ionisoivaa RT:tä
     • Aiemmin sydäninfarkti 6-12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
     • Aiempi muu merkittävä sydämen vajaatoiminta
   • Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi suun kautta otettavien lääkkeiden riittävän imeytymisen
   • Aiempi suolitukos 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
   • Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä
   • Koehenkilöillä ei välttämättä ole nykyistä riippuvuutta IV-hydrataatiosta tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta
   • Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
   • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, sieni- tai viruslääkkeitä
   • Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan aktiivinen tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus, immuunipuutospotilaat tai potilaat, joilla on psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saaminen. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet tuberkuloosia asianmukaisesti hoidettuna, voidaan ottaa mukaan keskustelemalla johtavien tutkijoiden kanssa. Potilaat, joilla on aiemmin ollut B- ja C-hepatiitti ja jotka eivät ole kantajia tai jotka on parannettu viruslääkkeillä, ovat kelvollisia.
   • Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää
   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
   • Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
   • Sydämen vajaatoimintaluokka III tai IV
   • Nykyinen sydämen rytmihäiriö, joka vaatii samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeiden käyttöä
   • Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia 3 vuoden aikana ennen rekisteröintiä tai huonosti hallittu verenpaine rekisteröintihetkellä
   • Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus tai vatsa-aortan aneurysma (> 5 cm) tai aortan dissektio. Jos tiedossa on vatsa-aortan aneurysma, jonka halkaisija on ≥ 4 cm, kaikki seuraavat on täytettävä: rekisteröintiä edeltäneiden 6 kuukauden aikana vaaditaan ultraääni sen osoittamiseksi, että se on ≤ 5 cm; koehenkilöiden on oltava oireettomia aneurysmasta; verenpaineen on oltava hyvin hallinnassa tässä protokollassa määritellyllä tavalla
   • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
   • Anamneesi hemoptysis tai mikä tahansa merkittävä verenvuoto viimeisen 1 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
   • Keskeisen keuhkovaurion kavitaatio
   • Aiempi vatsan fisteli, vatsansisäinen paise tai maha-suolikanavan perforaatio 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
   • Koehenkilöillä ei ehkä ole aiemmin ollut verenvuotodiateesia tai koagulopatiaa. Terapeuttinen antikoagulaatio aiempien tromboembolisten tapahtumien varalta on sallittua, mutta siitä on keskusteltava PI:n kanssa. Potilaat, jotka tarvitsevat kahta tai useampaa antitromboottista ainetta, mukaan lukien verihiutaleiden vastaiset aineet, suljetaan pois.
   • Mikä tahansa tila, joka häiritsisi tutkimushoidon arviointia tai tutkittavan turvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
   • Kohteet, jotka on vangittu tahattomasti tai jotka eivät voi vapaaehtoisesti antaa suostumusta tai eivät pysty noudattamaan protokollamenettelyjä
   • Koehenkilöt, jotka tarvitsevat verensiirtoa 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa ylläpitääkseen Hgb:tä > 100 g/l tai verihiutaleita > 100 x 109/l. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa ovat hyväksyttäviä, 28 päivää ennen hoitoa

2. Kohortti A (olaparibi, durvalumabi)

   • Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien tai kohtalaisten CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa
   • Tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
   • Jos se on kliinisesti aiheellista, koehenkilöillä ei välttämättä ole myelodysplastiseen oireyhtymään tai akuuttiin myelooiseen leukemiaan viittaavia piirteitä perifeerisen veren näytteessä tai luuydinbiopsiassa.

3. Kohortti B (sediranibi, durvalumabi)

   • Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen Cediranib-hoidon aloittamista
   • Tunnettujen vahvojen sytokromi (CYP) 3A:n estäjien tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoitojen aloittamista on 2 viikkoa vahvoilla estäjillä ja vähintään 1 viikko kohtalaisilla estäjillä
   • Tunnettujen vahvojen CYP3A-indusoijien tai kohtalaisten CYP3A-indusoijien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoitojen aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 4 viikkoa muilla aineilla