Košíková kombinovaná studie inhibitorů reakce na poškození DNA, angiogeneze a ligandu programované smrti 1 u pacientů s pokročilými solidními nádory (DAPPER)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Věk ≥18
• ECOG 0-1
• Mít histologicky/cytologicky zdokumentovaný, lokálně pokročilý nebo metastatický kolorektální karcinom (MMRp-CRC), adenokarcinom pankreatu (PA) nebo leiomyosarkom (LMS), který je nevyléčitelný a buď (a) selhala předchozí standardní léčba, ( b) pro které neexistuje žádná standardní terapie nebo (c) standardní terapie není subjektem a ošetřujícím lékařem považována za vhodnou
• Přípustné: předchozí imuno-onkologická léčba, bez maximálního omezení počtu předchozích linií systémové terapie pokročilého nebo metastatického onemocnění. Všechny předchozí antineoplastické systémové terapie, včetně imunoonkologie, musí mít 4týdenní vymývací období. Počet předchozích antineoplastických systémových léčeb používaných před zařazením do studie není omezen
• Musí mít alespoň 1 místo nádoru, které lze upravit pro biopsii nádoru
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 4 týdnů (28 dnů) před zahájením léčby v den 1. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky, nebudou způsobilé pro tuto studii. Subjekty, které mají k dispozici archivní tkáň, ne starší než 6 měsíců a bez intervenčních terapií ode dne biopsie a zahájení studie, budou také požádány, aby předložily tento vzorek, ale stále musí podstoupit předléčení biopsie.
• Souhlas s poskytnutím archivní nádorové tkáně pro korelativní studie biomarkerů
• Musí mít alespoň 1 místo tumoru, které je RECISTv1.1 měřitelné pomocí CT nebo MRI skenu. Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná a existuje objektivní důkaz progrese po radioterapii. Bioptická léze nemůže být stejná jako cílová léze
• Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů od navrhovaného data první dávky
• Žena ve fertilním věku by měla mít dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před zahájením jakékoli léčby hodnoceným přípravkem: těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči v cyklu 1, den 1 před léčbou a potvrzený před zahájením léčby. každý následující cyklus léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Musí souhlasit s těhotenským testem po poslední dávce durvalumabu, olaparibu nebo cediranibu. To platí i v případě, že subjekt praktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí 28 dní před zahájením léčby durvalumabem, olaparibem nebo cediranibem souhlasit s tím, že budou praktikovat skutečnou abstinenci nebo alespoň dvě účinné metody antikoncepce, a souhlasit s tím, že budou tato opatření používat i nadále během užívání durvalumab, olaparib nebo cediranib a po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vajíček a kojení během účasti ve studii a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků)
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním alespoň dvou účinných metod antikoncepce od 1. dne do 90 dnů po obdržení poslední dávky hodnoceného přípravku (přípravků). Kromě toho se musí zdržet dárcovství spermií po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků). Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy. Zvýšený hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) s normálním volným T3 a volným T4 je povolen; subjekty na substituční terapii štítné žlázy jsou povoleny

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže. Subjektům není dovoleno dostávat krevní transfuzi déle než 28 dní před studijní léčbou

  2.Kohorta A

• Subjekty s MMRp-CRC, PA nebo LMS s přítomností nebo nepřítomností genů DDR a HRR (homologous recombination repair) budou hodnoceny retrospektivně, ale není to kritériem způsobilosti. Předchozí použití PARP, včetně olaparibu, je vyloučeno, ale jiné inhibitory dráhy DDR jsou povoleny

  3. Kohorta B

• Předchozí antiangiogenní léčba je povolena.

Kritéria vyloučení:

1. Všechny kohorty

   • Zapojení do plánování a/nebo provádění studie nebo předchozího zápisu do této studie
   • Subjekty s jinou malignitou, pokud nejsou kurativním léčením bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ, stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění

   • Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 14 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu. Subjekty s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria:

     • Měřitelné onemocnění mimo CNS
     • Povoleny jsou pouze supratentoriální metastázy
     • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení
     • Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce
     • Žádné stereotaktické záření během 7 dnů nebo záření celého mozku během 14 dnů před 1. dnem studie
     • Žádný důkaz přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
   • Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů před 1. dnem studie. Je povoleno současné zařazení do observační klinické studie nebo období sledování intervenční studie
   • Subjekty, které dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii, během 4 týdnů od poslední dávky před studijní léčbou.

   • Přijímat nebo dostávat během čtyř týdnů před vstupem do studie kortikosteroidy z jakéhokoli důvodu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

     • Intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů
     • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
     • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích
   • Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů od zkoumaných produktů. Očkování usmrcenou vakcínou je povoleno kdykoli po konzultaci s hlavním zkoušejícím
   • Velká operace během 28 dnů před 1. dnem studie nebo stále se zotavující z předchozí operace. Lokální procedury jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 24 hodin před podáním první dávky studijní léčby

   • Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, hypotyreózy a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

     • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem
     • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se léčba zkoumaným přípravkem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem
   • Jakákoli předchozí nevyřešená irAE stupně NCI CTCAE v5.0 > 1 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku s výjimkou chronické endokrinopatie, která je stabilní při hormonální substituci. Subjekty, u kterých se vyvinula irAE 2. nebo 3. stupně, která mezitím vymizela, mohou být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím.
   • Diagnostika autoimunitního revmatologického onemocnění nebo klinicky významných autoimunitních poruch. Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nejsou vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou užívající doplňky štítné žlázy nejsou vyloučeny
   • Historie primární imunodeficience
   • Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve
   • Hypersenzitivita na durvalumab, olaparib, cediranib nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
   • Měřitelná střední hodnota QTcF > 470 ms na klidovém trojitém EKG během 24 hodin, nebo pokud klidové EKG indikuje nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy nebo pacienty s vrozenou nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT
   • Jedinci s relativní hypotenzí (< 100/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg

   • Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze nebo klidového krevního tlaku > 150/100 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní léčby

     ---Adekvátně kontrolovaný TK: systolický TK ≤ 140 mmHg a diastolický TK ≤ 90 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní terapie.

   • Ejekční frakce levé komory < dolní hranice normálu (LLN) dle institucionálních doporučení, popř

     • Předcházející nebo plánovaná léčba antracykliny
     • Předchozí léčba trastuzumabem
     • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně vystavení srdce terapeutickým dávkám ionizující RT
     • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 až 12 měsíců před randomizací
     • Předchozí anamnéza jiné významné poruchy srdeční funkce
   • Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci perorálních léků
   • Anamnéza střevní obstrukce během 1 měsíce před zahájením studie
   • Subjekty neschopné spolknout perorálně podávané léky
   • Subjekty nemusí mít současnou závislost na IV hydrataci nebo celkové parenterální výživě
   • Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
   • Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika
   • Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácející diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má aktivní tuberkulózu, hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience, imunokompromitovaných pacientů nebo jakýchkoli pacientů s psychiatrickou poruchou, která zakazuje získání informovaného souhlasu. Subjekty, které měly adekvátně léčenou tuberkulózu, mohou být zapsány po diskuzi s hlavními zkoušejícími. Subjekty, které dříve měly hepatitidu B a C a nejsou přenašeči nebo byly vyléčeny antivirotiky, jsou způsobilé
   • Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
   • Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců před registrací
   • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV
   • Současná srdeční arytmie vyžadující současné užívání antiarytmik
   • Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 3 let před registrací nebo špatně kontrolovaná hypertenze v době registrace
   • Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo aneuryzma břišní aorty (> 5 cm) nebo disekce aorty. Je-li známá anamnéza aneuryzmatu břišní aorty s průměrem ≥ 4 cm, musí být splněny všechny následující podmínky: bude vyžadován ultrazvuk během posledních 6 měsíců před registrací, aby se zdokumentovalo, že je ≤ 5 cm; subjekty musí být z aneuryzmatu asymptomatické; krevní tlak musí být dobře kontrolován, jak je definováno v tomto protokolu
   • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před randomizací
   • Anamnéza hemoptýzy nebo jakéhokoli významného krvácení během posledního 1 měsíce před zařazením
   • Přítomnost kavitace centrální plicní léze
   • Anamnéza břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální perforace během 3 měsíců před zařazením
   • Subjekty nemusí mít v anamnéze krvácivou diatézu nebo koagulopatii. Terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody je povolena, ale musí být projednána s PI. Subjekty vyžadující dvě nebo více antitrombotických látek, včetně protidestičkových látek, budou vyloučeny
   • Jakýkoli stav, který by narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
   • Subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nejsou schopny dobrovolně poskytnout souhlas nebo nejsou schopny dodržet protokolární postupy
   • Subjekty, které vyžadují krevní transfuzi do 28 dnů před vstupem do studie k udržení Hgb > 100 g/l nebo krevních destiček > 100 x 109/l. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie jsou přijatelné, kromě 28 dnů před léčbou

2. kohorta A (olaparib, durvalumab)

   • Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A nebo středně silných inhibitorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny
   • Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením léčby ve studii je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
   • Pokud je to klinicky indikováno, jedinci nemusí mít znaky naznačující myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně.

3. Kohorta B (cediranib, durvalumab)

   • Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby cediranibem
   • Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu (CYP) 3A nebo středně silných inhibitorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny pro silné inhibitory a alespoň 1 týden pro středně silné inhibitory
   • Současné užívání známých silných induktorů CYP3A nebo středně silných induktorů CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 4 týdny u jiných látek