Комбинированное исследование корзины ингибиторов реакции на повреждение ДНК, ангиогенеза и лиганда запрограммированной смерти 1 у пациентов с запущенными солидными опухолями (DAPPER)

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие
• Возраст ≥18 лет
• ЭКОГ 0-1
• Наличие гистологически/цитологически подтвержденного, местно-распространенного или метастатического колоректального рака, способного к репарации несоответствия (MMRp-CRC), аденокарциномы поджелудочной железы (PA) или лейомиосаркомы (LMS), которые являются неизлечимыми и имеют либо (a) неэффективную предыдущую стандартную терапию, ( б) для которых не существует стандартной терапии, или (в) стандартная терапия не считается подходящей субъектом и лечащим врачом
• Допустимо: предшествующая иммунно-онкологическая терапия, максимальное количество предшествующих линий системной терапии при распространенном или метастатическом заболевании не ограничено. Вся предыдущая противоопухолевая системная терапия, включая иммуноонкологическую, должна иметь 4-недельный период вымывания. Нет ограничений на количество предшествующих системных противоопухолевых препаратов, использованных до включения в исследование.
• Должен быть по крайней мере 1 участок опухоли, который можно исправить с помощью биопсии опухоли.
• Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Недавно полученный образец определяется как образец, полученный за 4 недели (28 дней) до начала лечения в День 1. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы, не будут допущены к участию в этом исследовании. Субъектам, у которых есть архивная ткань, не старше 6 месяцев и без промежуточных методов лечения со дня биопсии и начала исследования, также будет предложено также предоставить этот образец, но они все равно должны пройти предварительную обработку. биопсия.
• Согласие на предоставление архивной опухолевой ткани для коррелятивных исследований биомаркеров
• Должен иметь хотя бы 1 опухолевой участок, соответствующий RECISTv1.1, который можно измерить с помощью КТ или МРТ. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если поражение четко определено, поддается измерению и есть объективные доказательства прогрессирования после лучевой терапии. Поражение биопсии не может совпадать с целевым поражением
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель с предполагаемой даты первой дозы
• Субъект женского пола с детородным потенциалом должен иметь два отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем до начала терапии любым исследуемым продуктом: тест на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в цикле 1, день 1 до лечения и подтвержденный до лечения. каждый последующий цикл лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Они должны согласиться на тестирование на беременность после приема последней дозы дурвалумаба, олапариба или седираниба. Это применимо, даже если субъект практикует полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться практиковать истинное воздержание или как минимум два эффективных метода контрацепции за 28 дней до начала приема дурвалумаба, олапариба или цедираниба, а также согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности во время приема дурвалумаб, олапариб или седираниб и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого(ых) препарата(ов). Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Они также должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого продукта (ов).
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование как минимум двух эффективных методов контрацепции с 1-го дня до 90 дней после получения последней дозы исследуемого продукта (продуктов). Кроме того, они должны воздерживаться от донорства спермы в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта (продуктов). Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы, без симптомов дисфункции щитовидной железы. Допускается повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальных значениях свободного Т3 и свободного Т4; субъекты заместительной терапии щитовидной железы допускаются

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже. Субъектам не разрешается получать переливание крови более чем за 28 дней до начала лечения.

  2.Когорта А

• Субъекты с MMRp-CRC, PA или LMS с наличием или отсутствием генов DDR и HRR (гомологичная рекомбинационная репарация) будут оцениваться ретроспективно, но это не критерий приемлемости. Предварительное использование PARP, включая олапариб, исключено, но разрешены другие ингибиторы пути DDR.

  3. Когорта Б

• Допускается предварительное антиангиогенное лечение.

Критерий исключения:

1. Все когорты

   • Участие в планировании и/или проведении исследования или предыдущее участие в настоящем исследовании
   • Субъекты с другим злокачественным новообразованием, если не проводилось радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ, стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени. Пациенты с локализованным трижды негативным раком молочной железы в анамнезе могут иметь право на участие, при условии, что они прошли адъювантную химиотерапию более чем за три года до регистрации, и что пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.

   • Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 14 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Субъекты с леченными бессимптомными метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

     • Поддающееся измерению заболевание за пределами ЦНС
     • Допускаются только супратенториальные метастазы
     • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния
     • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе
     • Отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего головного мозга в течение 14 дней до 1-го дня исследования.
     • Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
   • Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследования. День 1. Разрешена одновременная регистрация в обсервационном клиническом исследовании или последующем периоде интервенционного исследования.
   • Субъекты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию в течение 4 недель с момента последней дозы перед исследуемым лечением.

   • Прием или прием в течение четырех недель до включения в исследование кортикостероидов по любой причине. Исключениями из этого критерия являются:

     • Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов
     • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
     • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности
   • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемых продуктов. Вакцинация убитой вакциной разрешена в любое время после консультации с Главным исследователем.
   • Серьезная операция в течение 28 дней до 1-го дня исследования или восстановление после предыдущей операции. Местные процедуры разрешены, если они завершены не менее чем за 24 часа до введения первой дозы исследуемого препарата.

   • Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго, гипотиреоза и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

     • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
     • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых при лечении исследуемым продуктом не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
   • Любое предшествующее неразрешенное NCI CTCAE v5.0 Grade> 1 irAE при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента, за исключением хронической эндокринопатии, которая стабилизируется при заместительной гормональной терапии. Субъекты, у которых развилась irAE 2 или 3 степени, которая с тех пор разрешилась, могут быть обсуждены с главным исследователем.
   • Диагностика ревматологического заболевания аутоиммунного происхождения или клинически значимых аутоиммунных заболеваний. Не исключены субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения. Субъекты с гипотиреозом, принимающие добавки щитовидной железы, не исключены.
   • История первичного иммунодефицита
   • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
   • Гиперчувствительность к дурвалумабу, олапарибу, цедиранибу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
   • Поддающееся измерению среднее значение QTcF > 470 мс на ЭКГ в трех повторах в покое в течение 24 часов, или если ЭКГ в покое указывает на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания или у пациентов с врожденным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT
   • Субъекты с относительной гипотензией (< 100/60 мм рт. ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления > 20 мм рт. ст.

   • Наличие в анамнезе плохо контролируемой артериальной гипертензии или артериального давления в покое > 150/100 мм рт. ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии.

     --- Адекватно контролируемое АД: систолическое АД ≤ 140 мм рт. ст. и диастолическое АД ≤ 90 мм рт. ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии.

   • Фракция выброса левого желудочка < нижней границы нормы (LLN) в соответствии с рекомендациями учреждения, или

     • Предварительное или запланированное лечение антрациклинами
     • Предшествующее лечение трастузумабом
     • Предварительная центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая воздействие на сердце терапевтических доз ионизирующей ЛТ
     • История инфаркта миокарда в течение 6-12 месяцев до рандомизации
     • Предшествующая история других значительных нарушений сердечной функции
   • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию пероральных препаратов.
   • Непроходимость кишечника в анамнезе в течение 1 месяца до начала приема исследуемых препаратов
   • Субъекты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально
   • Субъекты могут не иметь текущей зависимости от внутривенной гидратации или полного парентерального питания.
   • Субъекты с неконтролируемыми припадками
   • Активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов
   • Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или почечного трансплантата, в том числе любой субъект, у которого установлена ​​активная форма туберкулеза, гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека, пациенты с ослабленным иммунитетом или любые пациенты с психическим расстройством, запрещающим получение информированного согласия. Субъекты, которые прошли адекватное лечение туберкулеза, могут быть включены в исследование после обсуждения с главными исследователями. Субъекты, у которых ранее был гепатит B и C и которые не являются носителями или были вылечены противовирусными препаратами, имеют право
   • Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью, а также субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
   • История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до постановки на учет
   • История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до регистрации
   • Сердечная недостаточность III или IV степени
   • Текущая сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических препаратов
   • Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 лет до постановки на учет или плохо контролируемая артериальная гипертензия на момент постановки на учет
   • Клинически значимое заболевание периферических сосудов или аневризма брюшной аорты (> 5 см) или расслоение аорты. Если в анамнезе известна аневризма брюшной аорты диаметром ≥ 4 см, должны быть соблюдены все следующие условия: УЗИ в течение последних 6 месяцев до постановки на учет должно подтвердить, что диаметр ≤ 5 см; у субъектов не должно быть симптомов аневризмы; артериальное давление должно хорошо контролироваться, как определено в этом протоколе
   • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до рандомизации
   • Кровохарканье в анамнезе или любое значительное кровотечение в течение последнего 1 месяца до включения в исследование
   • Наличие кавитации центрального легочного поражения
   • Наличие в анамнезе абдоминального свища, внутрибрюшного абсцесса или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до включения в исследование
   • Субъекты могут не иметь в анамнезе геморрагического диатеза или коагулопатии. Терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях разрешена, но должна быть обсуждена с ИП. Субъекты, нуждающиеся в двух или более антитромботических агентах, включая антитромбоцитарные агенты, будут исключены.
   • Любое состояние, которое может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
   • Субъекты, которые принудительно заключены в тюрьму или не могут добровольно дать согласие или не могут соблюдать процедуры протокола
   • Субъекты, которым требуется переливание крови в течение 28 дней до включения в исследование для поддержания уровня Hgb > 100 г/л или тромбоцитов > 100 x 109/л. Переливание цельной крови в течение последних 120 дней до включения в исследование допустимо, кроме 28 дней до начала лечения.

2. Когорта А (олапариб, дурвалумаб)

   • Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A или умеренных ингибиторов CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
   • Одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
   • При наличии клинических показаний у субъектов могут отсутствовать признаки, указывающие на миелодиспластический синдром или острый миелогенный лейкоз в мазке периферической крови или биопсии костного мозга.

3. Когорта B (цедираниб, дурвалумаб)

   • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема седираниба.
   • Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома (CYP) 3A или умеренных ингибиторов CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели для сильных ингибиторов и не менее 1 недели для умеренных ингибиторов.
   • Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A или умеренных индукторов CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 4 недели для других препаратов.