糖尿病性腎症におけるフェノフィブラート療法の効果
糖尿病性腎症患者におけるフェノフィブラート投与の効果
糖尿病性腎症 (DN) は、末期腎疾患 (ESRD) の一般的な原因であり、アジア太平洋地域で DN の発生率が最も高い国であるシンガポールで透析を開始するすべての新規患者のほぼ半分を占めています。 問題の規模にもかかわらず、この障害の病因の理解はほとんど進んでおらず、新しい治療法は提供されていません。
研究者らは、ヒト糖尿病性腎症のメタボロミクス研究を実施し、この疾患患者のミトコンドリア燃料代謝の変化の証拠を明らかにしました。この発見は、ヒト DN の他の最近の研究でも報告されています。 この発見に基づいて、研究者は、調節不全のミトコンドリア燃料酸化が糖尿病性腎症の主要な原因であると考えています。
フェノフィブラートは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (ppar)-α のアゴニストであり、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の単独での治療、または食事療法やその他の非薬物療法に反応しない患者での併用が承認されています。 フェノフィブラートは、2 型糖尿病および既存の糖尿病性網膜症患者の糖尿病性網膜症の進行を抑えることも示されています。 現在、フェノフィブラートは糖尿病性腎症の治療には適応されていません。
研究者らは、1日300mgまたは1日100mgを30日間経口摂取したフェノフィブラートによる治療は、DN患者の循環メタボロミクスパターンに有意な変化をもたらすと仮定しています。 研究者は、30日間の薬剤投与を提案し、標的メタボロミクスやその他のアプローチを使用して、これらの患者のフェノフィブラート投与前後の燃料代謝の状態を包括的に分析する予定です。 基部撮影、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) および光コヒーレンストモグラフィー血管造影 (OCTA) も、ベースライン時および治療後に実施されます。 合計 300 人の被験者がシンガポール総合病院 (SGH) の糖尿病および代謝センターから募集されます。 私たちの目標は、フェノフィブラートを投与されている DN 患者の燃料代謝の重要な変化を発見することです。
調査の概要
詳細な説明
この単一施設の非盲検研究では、DN を持つ 300 人の成人が 3 年間にわたって募集されます。 スクリーニングとベースラインの代謝評価の後、適格な被験者はフェノフィブラートで30日間治療され、再評価されます。
4.1 研究訪問および手順 被験者は、SGH 臨床試験研究センター (CTRC) で訪問 1 中に書面によるインフォームド コンセントを取得し、スクリーニングおよびベースライン評価を受けます。 適格な被験者は、治験薬の開始のために次の14日以内に戻ります（訪問2）。 治療後および最終訪問 (訪問 3) は、訪問 2 の 30 ± 7 日後に行われます。研究訪問の詳細は、表 1 に記載されています (研究プロトコルを参照)。
4.1.1 訪問 1: インフォームド コンセントとスクリーニング 関心のある患者は、SGH CTRC での最初の研究訪問 (訪問 1) が予定されます。 書面によるインフォームドコンセントは、PIによって割り当てられたプリンシパルまたは共同研究者によって取得されます。 同意が得られた後、表1の研究手順が実行されます。 被験者には、治験薬の摂取を記録する方法に慣れるために、治療日誌のサンプルコピーが提供されます。
訪問1の終わりに、被験者は次の段落に記載されているように、目のテストのためにシンガポール眼科研究所（SERI）またはシンガポール国立眼科センター（SNEC））に向かいます。
眼底写真、従来の OCT、および糖尿病性網膜症 (DR) の評価と等級付け。 糖尿病性網膜症（DR）または糖尿病性黄斑浮腫（DME）の存在と重症度は、デジタル眼底写真とOCTから評価されます。 瞳孔散大に続いて、無散瞳 45º 眼底カメラを使用した 7 フィールド ETDRS 写真が各眼について取得されます。 DR グレーディングには、修正されたウィスコンシン プロトコルが使用されます。 ETDRS 重症度スケールで定義される特徴的な病変が存在する場合、DR は存在すると見なされます: 微小動脈瘤 (MA)、出血、脱脂綿斑点、網膜内微小血管異常 (IRMA)、硬性滲出液 (HE)、静脈ビーズ、および新しい血管。 Airlie House分類システムから修正されたスケールに従って、各眼に網膜症重症度スコアが割り当てられます。 黄斑浮腫は、中心窩中心から 1 ディスク直径以内の MA およびブロット出血の存在下での硬性浸出液、または黄斑領域の焦点光凝固瘢痕の存在によって定義されます。 関与する黄斑浮腫が中心窩中心から 500 mm 以内にある場合、または黄斑領域に焦点光凝固瘢痕が存在する場合、臨床的に重要な黄斑浮腫 (CSME) が存在すると見なされます。 DR は、最小限の非増殖性 DR (レベル 20)、軽度の非増殖性 DR (レベル 35)、中等度の非増殖性 DR (レベル 43 から 47)、重度の非増殖性糖尿病性網膜症 (NPDR) (レベル 53)、および増殖性網膜症（> 60）。 視力を脅かす網膜症は、重度の NPDR、増殖性糖尿病網膜症 (PDR)、または CSME の存在として定義されます。 DMEの存在（中心を含むおよび中心を含まない）および中心網膜の厚さもOCTで評価されます。
超広視野 (UWF) イメージング Optos P200MA 機器を使用して、各被験者の立体的な 200 度視野の超広視野画像を取得します。 従来の眼底カメラとは異なり、Optos イメージングは、焦点を合わせるために網膜構造を観察するイメージャーではなく、イメージャーによる適切な眼の位置決めとターゲットに対する患者の正しい固定に依存しています。 UWF200 画像は中心窩を中心としており、視神経乳頭、黄斑、および主要な血管アーケードを含む網膜領域のそれぞれ約 25% および 82% をカバーしています。 ETDRS プロトコルを使用して UWF 画像の等級付けを行い、次の病変の存在と重症度を判定します。出血、微小動脈瘤、またはその両方 (H/Ma)。網膜内微小血管異常 (IRMA);静脈ビーズ (VB);脱脂綿の斑点;ハード滲出液;網膜肥厚;ディスク上の新しい船;網膜の他の場所（NVE）の新しい血管。網膜前出血;硝子体出血;そして牽引性網膜剥離。 このテストはオプションになります。
光コヒーレンストモグラフィー (OCT) および光コヒーレンストモグラフィー血管造影 (OCTA) スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィーおよび光コヒーレンストモグラフィー血管造影を両眼で実施して、黄斑、黄斑の厚さ、網膜神経線維の厚さ、視神経乳頭、および視神経のスキャンを取得します。頭。
4.1.2 治験薬の開始
PIまたはPIによって割り当てられたCo-Iは、スクリーニング結果を確認して、被験者が研究を続ける資格があるかどうかを判断します。 適格な被験者には、治験薬であるフェノフィブラート（Trolip®）が処方されます。 フェノフィブラートは 30 日間経口で服用し、フェノフィブラートの用量は、以下のように来院 1 時の推定 CrCl に基づいて調整されます。
CrCl (ml/min) フェノフィブラート 投与量 > 60 300mg/日 30-59 100mg/日 < 30 禁忌
治験薬と被験者の治療日誌は、訪問1から14日以内に第三者配信サービスを介して被験者に配信されます。 あるいは、被験者は治験薬と薬日誌を収集するために病院に戻ることもできます。 また、治験薬の摂取を記録するための治療日誌も与えられます。
投薬または回収の日に、SGH の臨床研究コーディネーターが被験者に電話をかけて、治験薬を受け取ったことを確認します。 被験者は、臨床研究コーディネーターの指示があるまで治験薬を服用しないでください。 臨床研究コーディネーターは、被験者の薬の摂取量に変化があり、治験薬の摂取前に気分が良いかどうかも確認します。
彼らは治験薬の摂取を治療日誌に記録するように促されます
4.1.3 訪問 2: 治療後 4 週間の訪問
訪問2は、治験薬の最初の投与から30±7日後に行われます。 まだ治験薬を服用している被験者は、来院 2 の朝に淡水で治験薬を服用し続ける必要があります。 被験者は、フェノフィブラートによる治療後の代謝燃料利用の変化を定量化するために評価されます。 これらの変化は、アシルカルニチン、有機酸、アミノ酸のメタボロミクスプロファイリングと視力検査に基づいて決定されます。
サンプルコレクション
合計 47 ml (大さじ 3.2 杯) までの血液と尿 90 ml (大さじ 6.0 杯) を研究全体で採取します。 来院 1 (スクリーニング) では、約 25 ml (大さじ 1.7 杯) の血液と 30 ml (大さじ 2.0 杯) の尿が採取されます。 来院 2 (投薬来院) では 30 ml の尿が採取され、来院 3 (治療後および最終来院) では約 22 ml (大さじ 1.5 杯) の血液と 30 ml (大さじ 2.0 杯) の尿が採取されます。 .
薬物関連の有害反応を発症した被験者は、臨床評価のために追加の血液と尿を採取する必要がある場合があります。
実験室測定
A) 血液化学スクリーニングおよび全血球計算、カリウム、クレアチニンを含む標準検査室検査。 アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、クレアチニンキナーゼ（CK）、脂質パネル、グルコース、およびHbA1cは、標準的な方法を使用して臨床検査室で測定されます。
B) メタボロミクス プロファイリング 脂質、アシルカルニチン (AC)、有機酸、およびケトンのメタボロミクス プロファイリングは、デューク ナショナル大学で液体およびガス クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析 (LC-MS/MS およびガス クロマトグラフィー-MS/MS) を使用して測定されます。シンガポールのメタボロミクス研究所の。
ACs は代謝燃料の酸化の仲介者を表し、細胞レベルでの生体内代謝の「スナップショット」を提供します。 さまざまな長鎖、中間鎖 AC の測定は、脂肪酸の酸化効率の指標を提供します。 セラミドは、インスリン抵抗性の病因に関与している有毒な脂質中間体です。 乳酸、ピルビン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、α-ケトグルタル酸、クエン酸は、トリカルボン酸サイクル活性に関与する有機酸です。 ベータヒドロキシブチレートはケトンであり、有機酸でも測定されます。
C) 尿タンパク排泄
尿タンパク排泄量を定量化するために、尿ACRおよびPCRが実施されます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Singapore、シンガポール、169856
- 募集
- Singapore General Hospital
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コンタクト：
- Vieon Wu
- 電話番号：98295942
- メール：vieon.wu.aini@sgh.com.sg
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副調査官：
- Jean-Paul Kovalik
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副調査官：
- Yong Mong Bee
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副調査官：
- David Carmody
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副調査官：
- Su-Yen Goh
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副調査官：
- Amanda Yun Rui Lam
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副調査官：
- Ming Ming Teh
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副調査官：
- Phong Ching Lee
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副調査官：
- Jason Chon Jun Choo
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副調査官：
- Paik Shia Lim
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副調査官：
- Jia Liang Kwek
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主任研究者：
- Gavin Tan
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副調査官：
- Jacqueline Chua
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 21歳から100歳までの男女
- 2 型真性糖尿病 次のように定義される尿タンパク排泄の増加：
- -過去1年間に、尿マイクロアルブミン/クレアチニン比（ACR）> 3.3 mg / mmolクレアチニン、または尿総タンパク質/クレアチニン比（PCR）> 0.2 g /尿クレアチニン、または30〜60のクレアチニンクリアランスでの1回以上の測定ミリリットル/分
-過去1年間に、尿マイクロアルブミン/クレアチニン比（ACR）> 3.3 mg / mmolクレアチニンまたは尿総タンパク質/クレアチニン比（PCR）> 0.2 g /尿クレアチニンでの複数の測定
- -既知の糖尿病期間> 3か月
- -HbA1c < 9％（登録前3か月以内）
- -糖尿病薬の投与量に2倍以上の変化がない、または過去3か月以内に新しい薬剤が追加されていない
- -脂質低下薬の投与量に2倍以上の変化がない、または過去3か月以内に追加された新しい薬剤
- -インフォームドコンセントを提供できる
除外基準
- 1型糖尿病
- -スタチンに対する既知の不耐性またはアレルギー
- -既知の不耐性またはフェノフィブラートに対するアレルギー
- ピーナッツ油または大豆レシチンまたは関連製品に対する既知の不耐性またはアレルギー
- フィブラートの併用
- 併用コルヒチン
- 併用ニコチン酸
- 併用シクロスポリン
- 併用タクロリムス
- 併用 アモジアキン
- 併用 胆汁酸封鎖剤
- 併用ケノジオール
- 併用 シプロフィブラート
- 経口抗凝固薬: ビタミン K 拮抗薬 (例: ワルファリン)、第Xa因子阻害剤(例. リバロキサバン、アピキサバン、ダビガトラン）
- 同時使用 抗肥満薬（例： フェンテルミン、オルリスタット)
- 同時使用 全身性ステロイド（例： プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン)
- B型肝炎
- C型肝炎
- 自己免疫性肝炎
- ヘモクロマトーシス
- 以前の膵炎
- 血清アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常上限の2倍を超える
- 正常の上限を超える血清クレアチニンキナーゼ
- クレアチニンクリアランス < 30ml/分
- 腎代替療法
- -DN以外の腎糸球体疾患の存在
- 以前の臓器移植
- 以前の肥満手術
- 胆嚢疾患
- 未治療の甲状腺機能低下症
- 未治療の甲状腺中毒症
- ヘモグロビン < 10 g/L
- 白血球減少症
- 任意の血小板減少症)
- 過去5年以内のがん（基底細胞がんを除く）
- 生存を3年未満に制限する可能性が高い病状
- 現在、別の臨床試験に参加中
- 妊娠中、または現在妊娠を希望している
- 授乳中の母親
- 入学前1ヶ月以内の入院
- アルコール摂取量が女性で 1 日 1 単位以上、男性で 1 日 2 単位以上
- 介入への遵守を制限する可能性が高い要因
- 進行中の急性疾患
- 参加者からのインフォームド コンセントの取得の失敗
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェノフィブラート
（介入参照）
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フェノフィブラート 100 mg または 300 mg (CrCl による)
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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30日間のフェノフィブラート治療後のパルミトイルカルニチンの血清濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインと比較した、30日間のフェノフィブラート治療後のパルミトイルカルニチンの血清濃度の変化率
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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30日間のフェノフィブラート治療後のアセチルカルニチンの血清濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインと比較した、30日間のフェノフィブラート治療後のアセチルカルニチンの血清濃度の変化率
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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30日間のフェノフィブラート治療後のロイシンの血清濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインと比較した、30日間のフェノフィブラート治療後のロイシンの血清濃度の変化率
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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30日間のフェノフィブラート治療後のイソロイシンの血清濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインと比較した30日間のフェノフィブラート治療後のイソロイシンの血清濃度の変化率
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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30日間のフェノフィブラート治療後のバリンの血清濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインと比較した、30日間のフェノフィブラート治療後のバリンの血清濃度の変化率
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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フェノフィブラート治療30日後のトリグリセリド濃度
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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ベースラインでの30日間のフェノフィブラート治療後の血清トリグリセリド（mmol / L）濃度の絶対変化
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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30日間のフェノフィブラート治療後のETDRSスケールの変化
時間枠：ベースラインおよび治療の 30 日後
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30日間のフェノフィブラート治療後のETDRSスケールの変化
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ベースラインおよび治療の 30 日後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Hong Chang Tan, MBBS、Singapore General Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesaniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005 Nov 26;366(9500):1849-61. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67667-2. Erratum In: Lancet. 2006 Oct 21;368(9545):1420. Lancet. 2006 Oct 21;368(9545):1415.
- Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, Taskinen MR, Steiner G; DAIS Investigators. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo-controlled study in type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis. 2005 Mar;45(3):485-93. doi: 10.1053/j.ajkd.2004.11.004.
- Liu JJ, Ghosh S, Kovalik JP, Ching J, Choi HW, Tavintharan S, Ong CN, Sum CF, Summers SA, Tai ES, Lim SC. Profiling of Plasma Metabolites Suggests Altered Mitochondrial Fuel Usage and Remodeling of Sphingolipid Metabolism in Individuals With Type 2 Diabetes and Kidney Disease. Kidney Int Rep. 2016 Dec 16;2(3):470-480. doi: 10.1016/j.ekir.2016.12.003. eCollection 2017 May.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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