Effets du traitement par le fénofibrate dans la néphropathie diabétique

Dans cette étude ouverte monocentrique, 300 adultes atteints de DN seront recrutés sur 3 ans. Après le dépistage et les évaluations métaboliques de base, les sujets éligibles seront traités avec du fénofibrate pendant 30 jours et réévalués.

4.1 Visites et procédures d'étude Les sujets auront leur consentement éclairé écrit lors de la visite 1 au Centre de recherche sur les essais cliniques (CTRC) de SGH et subiront des évaluations de dépistage et de base. Les sujets éligibles reviendront dans les 14 prochains jours pour l'initiation du médicament à l'étude (visite 2). La visite post-traitement et finale (visite 3) aura lieu 30 ± 7 jours après la visite 2. Les détails des visites d'étude sont décrits dans le tableau 1 (voir le protocole d'étude).

4.1.1 VISITE 1 : Consentement éclairé et dépistage Les patients intéressés seront programmés pour leur première visite d'étude (Visite 1) au SGH CTRC. Le consentement éclairé écrit sera pris par le principal ou les co-investigateurs désignés par le PI. Une fois le consentement obtenu, les procédures d'étude du tableau 1 seront effectuées. Le sujet recevra un exemple de copie du journal de traitement pour le familiariser avec la méthode d'enregistrement de la prise de médicaments à l'étude.

À la fin de la visite 1, les sujets se rendront à l'Institut de recherche oculaire de Singapour (SERI) ou au Centre national de l'œil de Singapour (SNEC)) pour des tests oculaires, comme mentionné dans les paragraphes suivants.

Photographie du fond d'œil, OCT conventionnel et Évaluation et classement de la rétinopathie diabétique (RD). La présence et la gravité de la rétinopathie diabétique (RD) ou de l'œdème maculaire diabétique (DME) seront évaluées à partir de photographies numériques du fond d'œil et d'OCT. Après la dilatation pupillaire, une photographie ETDRS à 7 champs utilisant des caméras de fond d'œil non mydriatiques à 45º sera obtenue pour chaque œil. Le protocole modifié du Wisconsin sera utilisé pour le classement DR. La RD sera considérée comme présente si une lésion caractéristique telle que définie par l'échelle de gravité ETDRS est présente : microanévrismes (MA), hémorragies, taches cotonneuses, anomalies microvasculaires intrarétiniennes (IRMA), exsudats durs (HE), perles veineuses et nouveaux vaisseaux. Pour chaque œil, un score de sévérité de la rétinopathie sera attribué selon une échelle modifiée du système de classification Airlie House. L'œdème maculaire est défini par des exsudats durs en présence d'AM et d'hémorragie de buvardage à moins d'un diamètre de disque du centre fovéal ou par la présence de cicatrices focales de photocoagulation dans la zone maculaire. L'œdème maculaire cliniquement significatif (CSME) est considéré comme présent lorsque l'œdème maculaire impliqué se situe à moins de 500 mm du centre fovéal ou si des cicatrices de photocoagulation focales sont présentes dans la zone maculaire. La RD est classée comme une RD non proliférative minimale (niveau 20), une RD non proliférative légère (niveau 35), une RD non proliférative modérée (niveau 43 à 47), une rétinopathie diabétique non proliférative (RDNP) sévère (niveau 53), et rétinopathie proliférative (>60). La rétinopathie menaçant la vision est définie comme la présence d'une NPDR sévère, d'une rétinopathie diabétique proliférante (PDR) ou d'une CSME. La présence de DME (centre impliquant et non centre impliquant) et l'épaisseur centrale de la rétine seront également évaluées en OCT.

Imagerie à champ ultra large (UWF) Des images stéréoscopiques à champ ultra large de 200 degrés de chaque sujet seront obtenues à l'aide de l'instrument Optos P200MA. Contrairement aux caméras de fond d'œil traditionnelles, l'imagerie Optos repose sur un positionnement correct de l'œil par l'imageur et une fixation correcte du patient sur une cible, plutôt que sur l'imageur qui visualise les structures rétiniennes pour la mise au point. Les images UWF200 sont centrées sur la fovéa, couvrant environ 25 % et 82 %, respectivement, de la zone rétinienne, y compris le disque optique, la macula et les principales arcades vasculaires. Le classement de l'imagerie UWF sera effectué à l'aide du protocole ETDRS pour déterminer la présence et la gravité des lésions suivantes : hémorragies, microanévrismes ou les deux (H/Ma) ; anomalies microvasculaires intrarétiniennes (IRMA); perles veineuses (VB); taches de coton; exsudats durs; épaississement rétinien; nouveaux vaisseaux sur le disque ; nouveaux vaisseaux ailleurs (NVE) sur la rétine ; hémorragie prérétinienne; hémorragie vitréenne; et décollement de rétine par traction. Cette épreuve sera facultative.

La tomographie par cohérence optique (OCT) et l'angiographie par tomographie par cohérence optique (OCTA) Domaine spectral La tomographie par cohérence optique et l'angiographie par tomographie par cohérence optique seront réalisées dans les deux yeux pour obtenir des scans de l'épaisseur maculaire, maculaire, de l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes, du disque optique et du nerf optique. diriger.

4.1.2 Initiation du médicament à l'étude

Le PI ou les Co-I assignés par le PI examineront les résultats du dépistage pour déterminer si les sujets sont éligibles pour poursuivre l'étude. Les sujets éligibles se verront prescrire le médicament à l'étude, le fénofibrate (Trolip®). Le fénofibrate doit être pris par voie orale pendant 30 jours, et la dose de fénofibrate sera ajustée en fonction de la ClCr estimée lors de la visite 1, comme indiqué ci-dessous.

ClCr (ml/min) Fénofibrate Posologie > 60 300 mg/jour 30-59 100 mg/jour < 30 Contre-indiqué

Le médicament à l'étude et le journal de traitement du sujet seront livrés aux sujets via un service de livraison tiers dans les 14 jours suivant la visite 1. Alternativement, les sujets peuvent également retourner à l'hôpital pour récupérer leur médicament à l'étude et leur journal de médicaments. Ils recevront également un journal de traitement pour enregistrer la prise du médicament à l'étude.

Le jour de la livraison ou de la collecte des médicaments, le coordinateur de la recherche clinique du SGH appellera le sujet pour confirmer qu'il a bien reçu le médicament à l'étude. Les sujets ne doivent pas prendre le médicament à l'étude tant que le coordinateur de la recherche clinique n'en a pas reçu l'instruction. Le coordinateur de la recherche clinique vérifiera également avec le sujet s'il y a un changement dans sa prise de médicaments et s'il se sent bien bien avant la prise du médicament à l'étude.

Il leur sera rappelé d'enregistrer la prise du médicament à l'étude dans leur journal de traitement

4.1.3 VISITE 2 : Visite post-traitement de 4 semaines

La visite 2 aura lieu 30 ± 7 jours après la première dose du médicament à l'étude. Les sujets qui prennent encore le médicament à l'étude doivent continuer à prendre le médicament à l'étude le matin de la visite 2 avec de l'eau claire. Les sujets seront évalués pour quantifier les changements dans l'utilisation du carburant métabolique après un traitement au fénofibrate. Ces changements sont déterminés sur la base du profil métabolomique des acyl-carnitines, des acides organiques et des acides aminés et des tests oculaires.

COLLECTE D'ÉCHANTILLONS

Jusqu'à un total de 47 ml (~3,2 cuillères à soupe) de sang et 90 ml (~6,0 cuillères à soupe) d'urine seront collectés pour l'ensemble de l'étude. Au cours de la visite 1 (dépistage), environ 25 ml (~1,7 cuillère à soupe) de sang et 30 ml (~2,0 cuillère à soupe) d'urine seront prélevés. Au cours de la visite 2 (visite de dosage), 30 ml d'urine seront collectés et lors de la visite 3 (post-traitement et visite finale), environ 22 ml (~ 1,5 cuillère à soupe) de sang et 30 ml (~ 2,0 cuillère à soupe) d'urine seront collectés .

Les sujets qui ont développé des effets indésirables liés au médicament peuvent nécessiter des prélèvements supplémentaires de sang et d'urine pour une évaluation clinique.

MESURES EN LABORATOIRE

A) Dépistage de la chimie du sang et tests de laboratoire standard, y compris numération globulaire complète, potassium, créatinine. l'alanine transaminase, l'aspartate transaminase, la β-gonadotrophine chorionique humaine, la créatinine kinase (CK), le panel lipidique, le glucose et l'HbA1c seront mesurés en laboratoire clinique à l'aide de méthodes standard.

B) Profilage métabolomique Le profilage métabolomique des lipides, des acylcarnitines (AC), des acides organiques et des cétones sera mesuré à l'aide de la chromatographie liquide et gazeuse et de la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS et chromatographie en phase gazeuse-MS/MS) à la Duke-National University du laboratoire de métabolomique de Singapour.

Les AC représentent des intermédiaires de l'oxydation du carburant métabolique et fournissent un "instantané" du métabolisme in vivo au niveau cellulaire. La mesure des divers AC à chaîne longue et intermédiaire fournit un indicateur de l'efficacité de l'oxydation des acides gras. Les céramides sont des intermédiaires lipidiques toxiques impliqués dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline. Le lactate, le pyruvate, le succinate, le fumarate, le malate, l'alpha-cétoglutarate et le citrate sont des acides organiques impliqués dans l'activité du cycle de l'acide tricarboxylique. Le bêta hydroxybutyrate est une cétone qui sera aussi dosée avec les acides organiques.

C) Excrétion de protéines urinaires

L'ACR et la PCR urinaires seront réalisées pour quantifier l'excrétion des protéines urinaires.