A fenofibrát terápia hatásai a diabéteszes nephropathiában

Ebben az egyközpontú, nyílt elnevezésű vizsgálatban 300 DN-ben szenvedő felnőttet vesznek fel 3 év alatt. A szűrést és az alapszintű metabolikus értékeléseket követően az alkalmas alanyokat 30 napig fenofibráttal kezelik, majd újra értékelik.

4.1 Tanulmányi látogatások és eljárások Az alanyok írásos, tájékozott beleegyezésüket az 1. látogatás során az SGH Klinikai Vizsgálatok Kutatóközpontjában (CTRC) kapják meg, és szűrésnek és kiindulási értékelésnek vetik alá magukat. A jogosult alanyok a következő 14 napon belül vissza fognak térni a vizsgálati gyógyszer megkezdésére (2. látogatás). Az utókezelésre és a végső látogatásra (3. látogatás) a 2. látogatás után 30 ± 7 nappal kerül sor. A tanulmányi látogatások részleteit az 1. táblázat írja le (lásd a vizsgálati protokollt).

4.1.1 1. LÁTOGATÁS: Tájékoztatott beleegyezés és szűrés Az érdeklődő betegek első vizsgálati látogatását (1. vizit) az SGH CTRC-nél tervezik. Az írásos beleegyezést a vezető vagy a PI által kijelölt társkutatók adják meg. A beleegyezés megszerzése után az 1. táblázatban szereplő vizsgálati eljárásokat kell végrehajtani. Az alany a kezelési napló mintapéldányát kapja, hogy megismerje a vizsgálati gyógyszerbevitel rögzítésének módszerét.

Az 1. látogatás végén az alanyok a Szingapúri Szemkutató Intézetbe (SERI) vagy a Szingapúri Nemzeti Szemközpontba (SNEC) mennek át szemvizsgálatra, amint azt a következő bekezdésekben említettük.

Szemfenéki fotózás, hagyományos OCT és a diabetikus retinopátia (DR) értékelése és osztályozása. A diabéteszes retinopátia (DR) vagy a diabéteszes makulaödéma (DME) jelenlétét és súlyosságát digitális szemfenéki fényképek és OCT alapján értékelik. A pupillatágítást követően 7-mezős ETDRS-fotózást készítünk, nem mydriatikus, 45º-os szemfenéki kamerával minden szem számára. A módosított Wisconsin protokollt fogják használni a DR osztályozáshoz. A DR akkor tekinthető jelen lévőnek, ha az ETDRS súlyossági skála által meghatározott jellegzetes elváltozások jelen vannak: mikroaneurizmák (MA), vérzések, vattafoltok, intraretinális mikrovaszkuláris rendellenességek (IRMA), kemény váladékok (HE), vénás gyöngyszemek és új erek. Mindegyik szemhez a retinopátia súlyossági pontszámát rendelik az Airlie House osztályozási rendszeréből módosított skála szerint. A makulaödémát kemény váladékok határozzák meg MA és blot vérzés jelenlétében a fovealis központtól számított 1 lemezátmérőn belül, vagy fokális fotokoagulációs hegek jelenléte a makula területén. Klinikailag jelentős makulaödéma (CSME) akkor tekinthető jelen lévőnek, ha az érintett makulaödéma a fovealis centrumtól számított 500 mm-en belül van, vagy ha fokális fotokoagulációs hegek vannak jelen a makula területén. A DR a következő kategóriába sorolható: minimális nem proliferatív DR (20. szint), enyhe nem proliferatív DR (35. szint), mérsékelt nem proliferatív DR (43-47. szint), súlyos Non-proliferatív Diabetikus retinopátia (NPDR) (53. szint), és proliferatív retinopátia (>60). A látást veszélyeztető retinopátia súlyos NPDR, proliferatív diabéteszes retinopátia (PDR) vagy CSME jelenléteként definiálható. A DME jelenlétét (központot érintő és nem központot érintő) és a központi retina vastagságát is értékelni fogják az OCT-n.

Ultraszéles látószögű (UWF) képalkotás Sztereoszkópikus, 200 fokos látóterű ultraszéles látómezős képeket készítünk minden egyes alanyról az Optos P200MA műszerrel. A hagyományos szemfenéki kamerákkal ellentétben az Optos képalkotás a képalkotó megfelelő szempozíciójára és a páciens célpontra való helyes rögzítésére támaszkodik, ahelyett, hogy a képalkotó a retina struktúráit nézné a fókuszáláshoz. Az UWF200 képek a fovea közepén helyezkednek el, és a retina területének körülbelül 25%-át, illetve 82%-át fedik le, beleértve a látólemezt, a makulát és a fő érárkádokat. Az UWF képalkotás osztályozása az ETDRS protokoll használatával történik a következő elváltozások jelenlétének és súlyosságának meghatározására: vérzések, mikroaneurizmák vagy mindkettő (H/Ma); intraretinális mikrovaszkuláris rendellenességek (IRMA); vénás gyöngyfűzés (VB); vattafoltok; kemény váladékok; retina megvastagodása; új erek a lemezen; új erek máshol (NVE) a retinán; preretinális vérzés; üvegtesti vérzés; és vontatási retinaleválás. Ez a teszt nem kötelező.

Optikai koherencia tomográfia (OCT) és optikai koherencia tomográfiás angiográfia (OCTA) Spektrális tartomány optikai koherencia tomográfiát és optikai koherencia tomográfiai angiográfiát végeznek mindkét szemen a makula, a makula vastagság, a retina idegrost vastagságú látólemez és a látóideg vizsgálata céljából. fej.

4.1.2 A vizsgálati gyógyszer megkezdése

A PI által kijelölt PI vagy Co-I-k felülvizsgálják a szűrési eredményeket annak megállapítására, hogy az alanyok jogosultak-e a vizsgálat folytatására. A jogosult alanyoknak a vizsgálati gyógyszert, a fenofibrátot (Trolip®) írják fel. A fenofibrátot 30 napon át szájon át kell bevenni, és a fenofibrát adagját az 1. vizit során becsült CrCl alapján módosítják az alábbiak szerint.

CrCl (ml/perc) Fenofibrát Adagolás > 60 300 mg/nap 30-59 100 mg/nap < 30 Ellenjavallt

A vizsgálati drog- és alanykezelési naplót az 1. látogatástól számított 14 napon belül harmadik fél kézbesítő szolgálatán keresztül kézbesítjük az alanyoknak. Alternatív megoldásként az alanyok visszatérhetnek a kórházba, hogy összegyűjtsék vizsgálati gyógyszerüket és gyógyszernaplójukat. Ezenkívül kezelési naplót is kapnak, amely rögzíti a vizsgált gyógyszer bevételét.

A gyógyszer kiszállításának vagy begyűjtésének napján az SGH klinikai kutatási koordinátora felhívja az alanyt, hogy megerősítse, hogy megkapta a vizsgált gyógyszert. Az alanyok nem szedhetik a vizsgálati gyógyszert, amíg a klinikai kutatási koordinátor nem utasítja. A klinikai kutatás koordinátora azt is ellenőrzi az alanyal, hogy van-e változás a gyógyszerbevitelben, és jól érzi-e magát a vizsgált gyógyszer bevétele előtt.

Emlékeztetjük őket, hogy jegyezzék fel a vizsgálati gyógyszer bevételét a kezelési naplójukban

4.1.3 2. LÁTOGATÁS: 4 hetes kezelés utáni vizit

A 2. látogatásra a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 30 ± 7 napon belül kerül sor. Azoknak az alanyoknak, akik még mindig a vizsgálati gyógyszert szedik, a 2. látogatás reggelén, tiszta vízzel kell folytatniuk a vizsgálati gyógyszer szedését. Az alanyokat értékelik, hogy számszerűsítsék a metabolikus üzemanyag-felhasználásban bekövetkezett változásokat a fenofibrát kezelés után. Ezeket a változásokat az acil-karnitinek, szerves savak és aminosavak metabolomikus profilja, valamint a szemtesztek alapján határozzák meg.

MINTA KOLLEKCIÓ

A teljes vizsgálat során összesen legfeljebb 47 ml (~3,2 evőkanál) vért és 90 ml (~6,0 evőkanál) vizeletet gyűjtenek össze. Az 1. vizit (Szűrés) során körülbelül 25 ml (~1,7 evőkanál) vért és 30 ml (~2,0 evőkanál) vizeletet gyűjtenek össze. A 2. vizit (adagolási vizit) során 30 ml vizeletet, a 3. vizit (utókezelés és utolsó vizit) során pedig körülbelül 22 ml (~1,5 evőkanál) vért és 30 ml (~2,0 evőkanál) vizeletet gyűjtenek. .

Azoknál az alanyoknál, akiknél gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások jelentkeztek, további vér- és vizeletvételre lehet szükség a klinikai értékeléshez.

LABORATÓRIUMI MÉRÉSEK

A) Vérkémiai szűrés és standard laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a teljes vérképet, káliumot, kreatinint. Az alanin transzamináz, aszpartát transzamináz, β-humán koriongonadotropin, kreatinin kináz (CK), lipid panel, glükóz és HbA1c mérése a klinikai laboratóriumban standard módszerekkel történik.

B) Metabolikus profilozás Lipidek, acilkarnitinek (AC-k), szerves savak és ketonok metabolikus profiljának mérése folyadék- és gázkromatográfiával, valamint tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS és Gas Chromatography-MS/MS) történik a Duke-National University-n. szingapúri metabolomikai laboratórium.

Az AC-k a metabolikus üzemanyag-oxidáció közvetítői, és „pillanatképet” adnak az in vivo metabolizmusról sejtszinten. A különböző hosszú, közepes láncú AC-k mérése a zsírsav-oxidációs hatékonyság mutatója. A ceramidok toxikus lipid közvetítők, amelyek szerepet játszanak az inzulinrezisztencia patogenezisében. A laktát, piruvát, szukcinát, fumarát, malát, alfa-ketoglutarát és citrát szerves savak, amelyek részt vesznek a trikarbonsavciklusban. A béta-hidroxi-butirát egy keton, amelyet szintén szerves savakkal mérnek.

C) Vizelet fehérje kiválasztás

Vizelet ACR-t és PCR-t végeznek a vizeletfehérje-kiválasztás mennyiségi meghatározására.