Efeitos da terapia com fenofibrato na nefropatia diabética

Neste estudo aberto de centro único, 300 adultos com DN serão recrutados ao longo de 3 anos. Após triagem e avaliações metabólicas iniciais, os indivíduos elegíveis serão tratados com fenofibrato por 30 dias e reavaliados.

4.1 Visitas e Procedimentos do Estudo Os sujeitos terão seu consentimento informado por escrito obtido durante a Visita 1 no Centro de Pesquisa de Ensaios Clínicos SGH (CTRC) e passarão por triagem e avaliações iniciais. Os indivíduos elegíveis retornarão nos próximos 14 dias para o início do medicamento do estudo (Visita 2). O pós-tratamento e a visita final (Visita 3) ocorrerão 30 ± 7 dias após a Visita 2. Os detalhes das visitas do estudo estão descritos na Tabela 1 (Consulte o protocolo do estudo).

4.1.1 VISITA 1: Consentimento Informado e Triagem Os pacientes interessados ​​serão agendados para sua primeira visita de estudo (Visita 1) no SGH CTRC. O consentimento informado por escrito será obtido pelo diretor ou co-investigadores designados pelo PI. Após o consentimento, os procedimentos do estudo na Tabela 1 serão realizados. O sujeito receberá uma cópia de amostra do diário de tratamento para familiarizá-lo com o método para registrar a ingestão do medicamento do estudo.

No final da Visita 1, os indivíduos irão para a Singapore Eye Research Institution (SERI) ou Singapore National Eye Centre (SNEC)) para exames oftalmológicos, conforme mencionado nos parágrafos seguintes.

Retinografia, OCT convencional e Avaliação e graduação da retinopatia diabética (RD). A presença e a gravidade da retinopatia diabética (RD) ou do edema macular diabético (EMD) serão avaliadas a partir de fotografias digitais de fundo de olho e OCT. Após a dilatação pupilar, a fotografia ETDRS de 7 campos usando câmeras de fundo de 45º não midriáticas será obtida para cada olho. O protocolo modificado de Wisconsin será usado para classificação de DR. A RD será considerada presente se qualquer lesão característica definida pela escala de gravidade ETDRS estiver presente: microaneurismas (MA), hemorragias, manchas algodonosas, anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA), exsudatos duros (HE), contas venosas e novos vasos. Para cada olho, um escore de gravidade de retinopatia será atribuído de acordo com uma escala modificada do sistema de classificação de Airlie House. O edema macular é definido por exsudatos duros na presença de MA e hemorragia de mancha dentro de 1 disco de diâmetro do centro foveal ou presença de cicatrizes focais de fotocoagulação na área macular. O edema macular clinicamente significativo (CSME) é considerado presente quando o edema macular envolvido está a 500 mm do centro da fóvea ou se cicatrizes focais de fotocoagulação estão presentes na área macular. A RD é categorizada como RD não proliferativa mínima (nível 20), RD não proliferativa leve (nível 35), RD não proliferativa moderada (nível 43 a 47), retinopatia diabética não proliferativa grave (NPDR) (nível 53), e retinopatia proliferativa (>60). A retinopatia que ameaça a visão é definida como a presença de RDNP grave, retinopatia diabética proliferativa (PDR) ou CSME. A presença de EMD (centro envolvendo e não envolvendo centro) e a espessura central da retina também serão avaliadas na OCT.

Imagens de campo ultralargo (UWF) Imagens estereoscópicas de campo ultralargo de 200 graus de cada indivíduo serão obtidas usando o instrumento Optos P200MA. Ao contrário das câmeras de fundo de olho tradicionais, a geração de imagens Optos depende do posicionamento adequado dos olhos pelo gerador de imagens e da fixação correta do paciente em um alvo, em vez de o gerador de imagens visualizar as estruturas da retina para foco. As imagens UWF200 são centradas na fóvea, cobrindo aproximadamente 25% e 82%, respectivamente, da área da retina, incluindo o disco óptico, a mácula e as principais arcadas vasculares. A classificação da imagem UWF será realizada usando o protocolo ETDRS para determinar a presença e a gravidade das seguintes lesões: hemorragias, microaneurismas ou ambos (H/Ma); anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA); perolização venosa (VB); manchas de algodão; exsudados duros; espessamento da retina; novos vasos no disco; novos vasos em outro lugar (NVE) na retina; hemorragia pré-retiniana; hemorragia vítrea; e descolamento de retina de tração. Este teste será opcional.

Tomografia de Coerência Óptica (OCT) e Angiografia de Tomografia de Coerência Óptica (OCTA) Tomografia de Coerência Óptica de Domínio Espectral e angiotomografia de coerência óptica serão realizadas em ambos os olhos para obter varreduras da mácula, espessura macular, disco óptico da espessura da fibra nervosa da retina e nervo óptico cabeça.

4.1.2 Início da droga do estudo

O PI ou Co-Is designados pelo PI revisarão os resultados da triagem para determinar se os indivíduos são elegíveis para continuar com o estudo. Aos sujeitos elegíveis será prescrito o medicamento do estudo, fenofibrato (Trolip®). O fenofibrato deve ser tomado por via oral por 30 dias, e a dose de fenofibrato será ajustada com base no CrCl estimado durante a Visita 1 conforme abaixo.

CrCl (ml/min) Fenofibrato Dosagem > 60 300mg/dia 30-59 100 mg/dia < 30 Contraindicado

O medicamento do estudo e o diário de tratamento do sujeito serão entregues aos sujeitos por meio de um serviço de entrega terceirizado dentro de 14 dias a partir da Visita 1. Alternativamente, os indivíduos também podem retornar ao hospital para coletar o medicamento do estudo e o diário de medicamentos. Eles também receberão um diário de tratamento para registrar a ingestão do medicamento do estudo.

No dia da entrega ou coleta do medicamento, o coordenador de pesquisa clínica do SGH ligará para o sujeito para confirmar se ele recebeu o medicamento do estudo. Os indivíduos não devem tomar o medicamento do estudo até que sejam instruídos pelo coordenador da pesquisa clínica. O coordenador da pesquisa clínica também verificará com o sujeito se há alguma alteração na ingestão de medicamentos e se está se sentindo bem antes da ingestão do medicamento do estudo.

Eles serão lembrados de registrar a ingestão do medicamento do estudo em seu diário de tratamento

4.1.3 VISITA 2: Visita pós-tratamento de 4 semanas

A visita 2 ocorrerá 30 ± 7 dias a partir da primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos que ainda estão tomando o medicamento do estudo devem continuar tomando o medicamento do estudo na manhã da Visita 2 com água pura. Os indivíduos serão avaliados para quantificar as mudanças na utilização de combustível metabólico após o tratamento com fenofibrato. Essas alterações são determinadas com base no perfil metabolômico de acil-carnitinas, ácidos orgânicos e aminoácidos e nos testes oftalmológicos.

COLETA DE AMOSTRA

Até um total de 47 ml (~3,2 colheres de sopa) de sangue e 90 ml (~6,0 colheres de sopa) de urina serão coletados para todo o estudo. Durante a Visita 1 (Triagem), serão coletados aproximadamente 25 ml (~1,7 colheres de sopa) de sangue e 30 ml (~2,0 colheres de sopa) de urina. Durante a visita 2 (visita de dosagem), serão coletados 30 ml de urina e durante a visita 3 (pós-tratamento e visita final), serão coletados aproximadamente 22 ml (~1,5 colher de sopa) de sangue e 30 ml (~2,0 colher de sopa) de urina .

Indivíduos que desenvolveram reações adversas relacionadas ao medicamento podem necessitar de coleta adicional de sangue e urina para avaliação clínica.

MEDIDAS LABORATORIAIS

A) Triagem química do sangue e testes laboratoriais padrão, incluindo hemograma completo, potássio, creatinina. alanina transaminase, aspartato transaminase, β-gonadotrofina coriônica humana, creatinina quinase (CK), painel lipídico, glicose e HbA1c serão medidos no laboratório clínico usando métodos padrão.

B) Perfil metabolômico O perfil metabolômico de lipídios, acilcarnitinas (ACs), ácidos orgânicos e cetonas será medido usando cromatografia líquida e gasosa e espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS e cromatografia gasosa-MS/MS) na Duke-National University do laboratório de metabolômica de Cingapura.

Os ACs representam intermediários da oxidação do combustível metabólico e fornecem um "instantâneo" do metabolismo in vivo no nível celular. A medição dos vários ACs de cadeia longa e intermediária fornece um indicador da eficiência da oxidação de ácidos graxos. As ceramidas são intermediários lipídicos tóxicos que estão implicados na patogênese da resistência à insulina. Lactato, piruvato, succinato, fumarato, malato, alfa-cetoglutarato e citrato são ácidos orgânicos envolvidos na atividade do ciclo dos ácidos tricarboxílicos. Beta hidroxibutirato é uma cetona que também será medida com os ácidos orgânicos.

C) Excreção de proteínas na urina

ACR e PCR na urina serão realizados para quantificar a excreção de proteína na urina.