Effekter av fenofibratterapi vid diabetisk nefropati

I denna singelcenter, öppna studie kommer 300 vuxna med DN att rekryteras under 3 år. Efter screening och baseline metaboliska utvärderingar kommer kvalificerade försökspersoner att behandlas med fenofibrat i 30 dagar och omvärderas.

4.1 Studiebesök och förfaranden Försökspersonerna kommer att få sitt skriftliga informerade samtycke under besök 1 på SGH Clinical Trials Research Center (CTRC) och genomgå screening och baslinjebedömningar. Berättigade försökspersoner kommer att återkomma inom de närmaste 14 dagarna för att påbörja studieläkemedlet (besök 2). Efterbehandlingen och det sista besöket (besök 3) kommer att äga rum 30 ± 7 dagar efter besök 2. Detaljer om studiebesök beskrivs i tabell 1 (Se studieprotokoll).

4.1.1 BESÖK 1: Informerat samtycke och screening Intresserade patienter kommer att schemaläggas för sitt första studiebesök (besök 1) vid SGH CTRC. Skriftligt informerat samtycke kommer att tas av rektor eller medutredare som utsetts av PI. Efter att samtycke har tagits kommer studieprocedurer i Tabell 1 att utföras. Försökspersonen kommer att få en provkopia av behandlingsdagboken för att bekanta sig med metoden för att registrera studieläkemedelsintag.

I slutet av besök 1 kommer försökspersonerna att bege sig till Singapore Eye Research Institution (SERI) eller Singapore National Eye Center (SNEC) för ögontester som nämns i följande stycken.

Fundusfotografering, konventionell OCT och Bedömning och gradering av diabetisk retinopati (DR). Förekomsten och svårighetsgraden av diabetisk retinopati (DR) eller diabetisk makulärt ödem (DME) kommer att bedömas från digitala ögonbottenfotografier och OCT. Efter pupillvidgning kommer 7-fälts ETDRS-fotografering med hjälp av en icke-mydriatisk 45º ögonbottenkamera att erhållas för varje öga. Det modifierade Wisconsin-protokollet kommer att användas för DR-gradering. DR kommer att anses vara närvarande om någon karakteristisk lesion som definieras av ETDRS svårighetsgradsskalan är närvarande: mikroaneurysm (MA), blödningar, bomullsfläckar, intraretinala mikrovaskulära abnormiteter (IRMA), hårda exsudat (HE), venösa pärlor och nya kärl. För varje öga kommer ett poäng för retinopati att tilldelas enligt en skala modifierad från Airlie Houses klassificeringssystem. Makulaödem definieras av hårda exsudat i närvaro av MA och blötblödning inom 1 diskdiameter från foveala centrum eller närvaro av fokala fotokoagulationsärr i makulärområdet. Kliniskt signifikant makulaödem (CSME) anses föreligga när det involverade makulaödemet är inom 500 mm från foveala centrum eller om fokala fotokoagulationsärr finns i makulaområdet. DR är kategoriserad som minimal icke-proliferativ DR (nivå 20), mild icke-proliferativ DR (nivå 35), måttlig icke-proliferativ DR (nivå 43 till 47), svår icke-proliferativ diabetisk retinopati (NPDR) (nivå 53), och proliferativ retinopati (>60). Synshotande retinopati definieras som närvaron av svår NPDR, proliferativ diabetisk retinopati (PDR) eller CSME. Förekomst av DME (centrum involverande och icke centrum involverande) och central retinal tjocklek kommer också att bedömas på OKT.

Ultrawide field (UWF)-avbildning Stereoskopiska 200-gradersfält ultravida fältbilder av varje motiv kommer att erhållas med Optos P200MA-instrumentet. Till skillnad från traditionella ögonbottenkameror förlitar sig Optos avbildning på korrekt ögonpositionering av avbildaren och korrekt patientfixering på ett mål, snarare än att avbildaren tittar på näthinnans strukturer för fokus. UWF200-bilderna är centrerade på fovea och täcker cirka 25 % respektive 82 % av näthinnan, inklusive den optiska skivan, gula fläcken och stora vaskulära arkader. Gradering av UWF-avbildning kommer att utföras med hjälp av ETDRS-protokollet för att fastställa närvaron och svårighetsgraden av följande lesioner: blödningar, mikroaneurysm eller båda (H/Ma); intraretinala mikrovaskulära abnormiteter (IRMA); venös beading (VB); bomullsfläckar; hårda exsudat; retinal förtjockning; nya kärl på skivan; nya kärl på annat håll (NVE) på näthinnan; preretinal blödning; glaskroppsblödning; och näthinneavlossning. Detta test kommer att vara valfritt.

Optical Coherence Tomography (OCT) och Optical Coherence Tomography Angiography (OCTA) Spectral Domain Optical Coherence Tomography och optisk koherenstomografisk angiografi kommer att utföras i båda ögonen för att erhålla skanningar av makulära, makulära tjockleken, retinal nervfibertjocklek optisk skiva och synnerven huvud.

4.1.2 Initiering av studieläkemedel

PI eller Co-Is som tilldelas av PI kommer att granska screeningsresultaten för att avgöra om försökspersonerna är berättigade att fortsätta med studien. Berättigade försökspersoner kommer att ordineras studieläkemedlet fenofibrat (Trolip®). Fenofibrat ska tas oralt i 30 dagar, och dosen av fenofibrat kommer att justeras baserat på den uppskattade CrCl under besök 1 enligt nedan.

CrCl (ml/min) Fenofibrat Dosering > 60 300 mg/dag 30-59 100 mg/dag < 30 Kontraindicerat

Dagbok för studieläkemedel och ämnesbehandling kommer att levereras till försökspersonerna via en tredjepartsleveranstjänst inom 14 dagar från besök 1. Alternativt kan försökspersoner också återvända till sjukhuset för att hämta sitt studieläkemedel och drogdagbok. De kommer också att få en behandlingsdagbok för att registrera intaget av studieläkemedlet.

På dagen för leverans eller insamling av läkemedel kommer den kliniska forskningskoordinatorn vid SGH att ringa försökspersonen för att bekräfta att de har fått studieläkemedlet. Försökspersoner ska inte ta studieläkemedlet förrän de fått instruktioner från den kliniska forskningskoordinatorn. Den kliniska forskningskoordinatorn kommer också att kontrollera med försökspersonen om det finns någon förändring i deras medicinintag och mår bra innan intag av studieläkemedlet.

De kommer att påminnas om att registrera intag av studieläkemedel i sin behandlingsdagbok

4.1.3 BESÖK 2: 4-veckors besök efter behandling

Besök 2 kommer att äga rum 30 ± 7 dagar från den första dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner som fortfarande tar studieläkemedlet ska fortsätta ta studieläkemedlet på morgonen besök 2 med vanligt vatten. Försökspersoner kommer att bedömas för att kvantifiera förändringar i metaboliskt bränsleutnyttjande efter behandling med fenofibrat. Dessa förändringar bestäms baserat på metabolomisk profilering av acyl-karnitiner, organiska syror och aminosyror och ögontesterna.

PROVSAMLING

Upp till totalt 47 ml (~3,2 matskedar) blod och 90 ml (~6,0 matskedar) urin kommer att samlas in för hela studien. Under besök 1 (screening) samlas cirka 25 ml (~1,7 matskedar) blod och 30 ml (~2,0 matskedar) urin upp. Under besök 2 (doseringsbesök) kommer 30 ml urin att samlas upp och under besök 3 (efterbehandling och slutbesök) samlas cirka 22 ml (~1,5 matsked) blod och 30 ml (~2,0 matsked) urin upp .

Försökspersoner som utvecklade läkemedelsrelaterade biverkningar kan behöva ta ytterligare blod och urin för klinisk bedömning.

LABORATORIEMÄTNINGAR

A) Blodkemiscreening och standardlaboratorietester inklusive fullt blodvärde, kalium, kreatinin. alanintransaminas, aspartattransaminas, β-humant koriongonadotropin, kreatininkinas (CK), lipidpanel, glukos och HbA1c kommer att mätas i det kliniska laboratoriet med standardmetoder.

B) Metabolomisk profilering Metabolomisk profilering av lipider, acylkarnitiner (AC), organiska syror och ketoner kommer att mätas med vätske- och gaskromatografi och tandemmasspektrometri (LC-MS/MS och gaskromatografi-MS/MS) vid Duke-National University från Singapore metabolomics laboratorium.

AC representerar mellanhänder för metabolisk bränsleoxidation och ger en "snap-shot" av in vivo-metabolism på cellnivå. Mätningen av de olika långa, mellankedjiga AC:erna ger en indikator på fettsyraoxidationseffektiviteten. Ceramider är toxiska lipidmellanprodukter som är inblandade i patogenesen av insulinresistens. Laktat, pyruvat, succinat, fumarat, malat, alfa-ketoglutarat och citrat är organiska syror involverade i aktiviteten i trikarboxylsyracykeln. Betahydroxibutyrat är en keton som också kommer att mätas med de organiska syrorna.

C) Urinproteinutsöndring

Urin ACR och PCR kommer att utföras för att kvantifiera urinproteinutsöndringen.